ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

Abstract A major challenge of genome-wide association studies (GWAS) is to translate phenotypic associations into biological insights. Here, we integrate a large GWAS on blood lipids involving 1.6 million individuals from five ancestries with a wide array of functional genomic datasets to discover regulatory mechanisms underlying lipid associations. We first prioritize lipid-associated genes with expression quantitative trait locus (eQTL) colocalizations, and then add chromatin interaction data to narrow the search for functional genes. Polygenic enrichment analysis across 697 annotations from a host of tissues and cell types confirms the central role of the liver in lipid levels, and highlights the selective enrichment of adipose-specific chromatin marks in high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides. Overlapping transcription factor (TF) binding sites with lipid-associated loci identifies TFs relevant in lipid biology. In addition, we present an integrative framework to prioritize causal variants at GWAS loci, producing a comprehensive list of candidate causal genes and variants with multiple layers of functional evidence. Two prioritized genes, CREBRF and RRBP1 , show convergent evidence across functional datasets supporting their roles in lipid biology.

Vitamin B12 (B12) is one of the key co-factors in One-Carbon Metabolism pathway, and its dysregulation is associated with various clinical conditions including congenital malformations, neural tube defects, and low birthweight, etc. However, the underlying molecular mechanism is scarcely studied. This study investigated the role of B12 in early embryonic development by generating a knockout of transcobalamin 2 (tcn2), a B12 transporter in zebrafish. We generated tcn2-/- zebrafish by creating premature stop codons in exon 7 and confirmed by qRT-PCR and immunoblotting. Phenotypic changes were captured, growth and survival assays were conducted at different developmental stages. B12 supplementation assay was conducted by rearing tcn2-/- embryos in embryo-medium containing 10 μM cyanocobalamin. RNA-sequencing data was generated in triplicates in embryos at 1-cell and 24 hpf stages, with and without B12 supplementation. Genes with log2FC ≥ 0.6 and adjusted p-value ≤ 0.01 were considered differentially expressed genes (DEGs) and proceeded for functional annotation and enrichment analysis. The F1 tcn2-/- embryos grew normally. However, the F2 tcn2-/- embryos remained unhatched, showed delayed somitogenesis, curved or deformed tails, abnormal yolk extension, pericardial and yolk sac edema etc., and ~70% were dead by 4 dpf. The abnormalities were partially ameliorated by B12 supplementation throughout developmental stages. Transcriptome analysis identified DEGs enriched in pathways including spliceosome, ribosome biogenesis, branched-chain amino acid degradation, lysosome, iron homeostasis, metabolic and immune response pathways, etc. We observed dysregulated expression of many genes with epigenetic functions including sfswap, ctcf, mettl3, alkbh5, and hdac, etc., in the 1-cell tcn2-/- embryos. Notably, B12 supplementation restored expression of many DEGs indicating a potential role of B12 in transcriptional regulation during embryonic development. Our study delineates the importance of B12 during embryonic development and provides interesting insights into the molecular mechanisms underlying the observed phenotypic changes.

Abstract Human height is strongly influenced by genetics but the contribution of modifiable epigenetic factors is under-explored, particularly in low and middle-income countries (LMIC). We investigated links between blood DNA methylation and child height in four LMIC cohorts (n=1927) and identified a robust association at three CpGs in the suppressor of cytokine signalling 3 ( SOCS3 ) gene which replicated in a high-income country cohort (n=879). SOCS3 methylation ( SOCS3m ) – height associations were independent of genetic effects. Mendelian randomization analysis confirmed a causal effect of SOCS3m on height. In longitudinal analysis in a LMIC cohort, SOCS3m explained a maximum 9.5% of height variance in mid-childhood while the variance explained by height polygenic risk score increased from birth to 21 years (2% to 18%). Children’s SOCS3m was associated with prenatal maternal folate and socio-economic status. In-vitro characterization confirmed a regulatory effect of SOCS3m on gene expression. Our findings suggest that epigenetic modifications may play an important role in driving child height in LMIC.