ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

Endometriosis is a common complex inflammatory condition characterised by the presence of endometrium-like tissue outside the uterus, mainly in the pelvic area. It is associated with chronic pelvic pain and infertility, and its pathogenesis remains poorly understood. The disease is typically classified according to the revised American Fertility Society (rAFS) 4-stage surgical assessment system, although stage does not correlate well with symptomatology or prognosis. Previously identified genetic variants mainly are associated with stage III/IV disease, highlighting the need for further phenotype-stratified analysis that requires larger datasets. We conducted a meta-analysis of 15 genome-wide association studies (GWAS) and a replication analysis, including 58,115 cases and 733,480 controls in total, and sub-phenotype analyses of stage I/II, stage III/IV and infertility-associated endometriosis cases. This revealed 27 genetic loci associated with endometriosis at the genome-wide p-value threshold (P<5x10-8), 13 of which are novel and an additional 8 novel genes identified from gene-based association analyses. Of the 27 loci, 21 (78%) had greater effect sizes in stage III/IV disease compared to stage I/II, 1 (4%) had greater effect size in stage I/II compared to stage III/IV and 17 (63%) had greater effect sizes when restricted to infertility-associated endometriosis cases compared to overall endometriosis. These results suggest that specific variants may confer risk for different sub-types of endometriosis through distinct pathways. Analyses of genetic variants underlying different pain symptoms reported in the UK Biobank showed that 7/9 had positive significant (p<1.28x10-3) positive genetic correlations with endometriosis, suggesting a genetic basis for sensitivity to pain in general. Additional conditions with significant positive genetic correlations with endometriosis included uterine fibroids, excessive and irregular menstrual bleeding, osteoarthritis, diabetes as well as menstrual cycle length and age at menarche. These results provide a basis for fine-mapping of the causal variants at these 27 loci, and for functional follow-up to understand their contribution to endometriosis and its potential subtypes.

We aggregated genome-wide genotyping data from 32 European-descent GWAS (74,124 T2D cases, 824,006 controls) imputed to high-density reference panels of >30,000 sequenced haplotypes. Analysis of ~27M variants (~21M with minor allele frequency [MAF]<5%), identified 243 genome-wide significant loci (p<5x10-8; MAF 0.02%-50%; odds ratio [OR] 1.04-8.05), 135 not previously-implicated in T2D-predisposition. Conditional analyses revealed 160 additional distinct association signals (p<10-5) within the identified loci. The combined set of 403 T2D-risk signals includes 56 low-frequency (0.5%≤MAF<5%) and 24 rare (MAF<0.5%) index SNPs at 60 loci, including 14 with estimated allelic OR>2. Forty-one of the signals displayed effect-size heterogeneity between BMI-unadjusted and adjusted analyses. Increased sample size and improved imputation led to substantially more precise localisation of causal variants than previously attained: at 51 signals, the lead variant after fine-mapping accounted for >80% posterior probability of association (PPA) and at 18 of these, PPA exceeded 99%. Integration with islet regulatory annotations enriched for T2D association further reduced median credible set size (from 42 variants to 32) and extended the number of index variants with PPA>80% to 73. Although most signals mapped to regulatory sequence, we identified 18 genes as human validated therapeutic targets through coding variants that are causal for disease. Genome wide chip heritability accounted for 18% of T2D-risk, and individuals in the 2.5% extremes of a polygenic risk score generated from the GWAS data differed >9-fold in risk. Our observations highlight how increases in sample size and variant diversity deliver enhanced discovery and single-variant resolution of causal T2D-risk alleles, and the consequent impact on mechanistic insights and clinical translation.

Identification of coding variant associations for complex diseases offers a direct route to biological insight, but is dependent on appropriate inference concerning the causal impact of those variants on disease risk. We aggregated coding variant data for 81,412 type 2 diabetes (T2D) cases and 370,832 controls of diverse ancestry, identifying 40 distinct coding variant association signals (at 38 loci) reaching significance (p<2.2x10-7). Of these, 16 represent novel associations mapping outside known genome-wide association study (GWAS) signals. We make two important observations. First, despite a threefold increase in sample size over previous efforts, only five of the 40 signals are driven by variants with minor allele frequency <5%, and we find no evidence for low-frequency variants with allelic odds ratio >1.29. Second, we used GWAS data from 50,160 T2D cases and 465,272 controls of European ancestry to fine-map these associated coding variants in their regional context, with and without additional weighting to account for the global enrichment of complex trait association signals in coding exons. At the 37 signals for which we attempted fine-mapping, we demonstrate convincing support (posterior probability >80% under the 'annotation-weighted' model) that coding variants are causal for the association at 16 (including novel signals involving POC5 p.His36Arg, ANKH p.Arg187Gln, WSCD2 p.Thr113Ile, PLCB3 p.Ser778Leu, and PNPLA3 p.Ile148Met). However, at 13 of the 37 loci, the associated coding variants represent 'false leads' and naïve analysis could have led to an erroneous inference regarding the effector transcript mediating the signal. Accurate identification of validated targets is dependent on correct specification of the contribution of coding and non-coding mediated mechanisms at associated loci.

Body fat distribution is a heritable risk factor for a range of adverse health consequences, including hyperlipidemia and type 2 diabetes. To identify protein-coding variants associated with body fat distribution, assessed by waist-to-hip ratio adjusted for body mass index, we analyzed 228,985 predicted coding and splice site variants available on exome arrays in up to 344,369 individuals from five major ancestries for discovery and 132,177 independent European-ancestry individuals for validation. We identified 15 common (minor allele frequency, MAF ≥ 5%) and 9 low frequency or rare (MAF < 5%) coding variants that have not been reported previously. Pathway/gene set enrichment analyses of all associated variants highlight lipid particle, adiponectin level, abnormal white adipose tissue physiology, and bone development and morphology as processes affecting fat distribution and body shape. Furthermore, the cross-trait associations and the analyses of variant and gene function highlight a strong connection to lipids, cardiovascular traits, and type 2 diabetes. In functional follow-up analyses, specifically in Drosophila RNAi-knockdown crosses, we observed a significant increase in the total body triglyceride levels for two genes (DNAH10 and PLXND1). By examining variants often poorly tagged or entirely missed by genome-wide association studies, we implicate novel genes in fat distribution, stressing the importance of interrogating low-frequency and protein-coding variants.

Aortic valve stenosis (AS) is the most common valvular heart disease, characterized by a thickened and calcified valve causing left ventricular outflow obstruction. Severe AS is a significant cause of morbidity and mortality, affecting approximately 5% of those over 70 years of age. Little is known about the genetics of AS, although recently a variant at the LPA locus and a rare MYH6 missense variant were found to associate with AS. We report a large genome-wide association study (GWAS) with a follow-up in up to 7,307 AS cases and 801,073 controls. We identified two new AS loci, on chromosome 1p21 near PALMD (rs7543130; OR=1.20, P=1.2x10-22) and on chromosome 2q22 in TEX41 (rs1830321; OR=1.15, P=1.8x10-13). Rs7543130 also associates with bicuspid aortic valve (BAV) (OR=1.28, P=6.6x10-10) and aortic root diameter (P=1.30x10-8) and rs1830321 associates with BAV (OR=1.12, P=5.3x10-3) and coronary artery disease (CAD) (OR=1.05, P=9.3x10-5). These results indicate that AS is partly rooted in the same processes as cardiac development and atherosclerosis.