Asthma exacerbations are a serious public health concern due to high healthcare resource utilization, work/school productivity loss, impact on quality of life, and risk of mortality. The genetic basis of asthma exacerbations has been studied in several populations, but no prior study has performed a multi-ancestry meta-analysis of genome-wide association studies (meta-GWAS) for this trait. We aimed to identify common genetic loci associated with asthma exacerbations across diverse populations and to assess their functional role in regulating DNA methylation and gene expression.A meta-GWAS of asthma exacerbations in 4989 Europeans, 2181 Hispanics/Latinos, 1250 Singaporean Chinese, and 972 African Americans analyzed 9.6 million genetic variants. Suggestively associated variants (p ≤ 5 × 10-5 ) were assessed for replication in 36,477 European and 1078 non-European asthma patients. Functional effects on DNA methylation were assessed in 595 Hispanic/Latino and African American asthma patients and in publicly available databases. The effect on gene expression was evaluated in silico.One hundred and twenty-six independent variants were suggestively associated with asthma exacerbations in the discovery phase. Two variants independently replicated: rs12091010 located at vascular cell adhesion molecule-1/exostosin like glycosyltransferase-2 (VCAM1/EXTL2) (discovery: odds ratio (ORT allele ) = 0.82, p = 9.05 × 10-6 and replication: ORT allele = 0.89, p = 5.35 × 10-3 ) and rs943126 from pantothenate kinase 1 (PANK1) (discovery: ORC allele = 0.85, p = 3.10 × 10-5 and replication: ORC allele = 0.89, p = 1.30 × 10-2 ). Both variants regulate gene expression of genes where they locate and DNA methylation levels of nearby genes in whole blood.This multi-ancestry study revealed novel suggestive regulatory loci for asthma exacerbations located in genomic regions participating in inflammation and host defense.

ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.

Abstract A major challenge of genome-wide association studies (GWAS) is to translate phenotypic associations into biological insights. Here, we integrate a large GWAS on blood lipids involving 1.6 million individuals from five ancestries with a wide array of functional genomic datasets to discover regulatory mechanisms underlying lipid associations. We first prioritize lipid-associated genes with expression quantitative trait locus (eQTL) colocalizations, and then add chromatin interaction data to narrow the search for functional genes. Polygenic enrichment analysis across 697 annotations from a host of tissues and cell types confirms the central role of the liver in lipid levels, and highlights the selective enrichment of adipose-specific chromatin marks in high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides. Overlapping transcription factor (TF) binding sites with lipid-associated loci identifies TFs relevant in lipid biology. In addition, we present an integrative framework to prioritize causal variants at GWAS loci, producing a comprehensive list of candidate causal genes and variants with multiple layers of functional evidence. Two prioritized genes, CREBRF and RRBP1 , show convergent evidence across functional datasets supporting their roles in lipid biology.

The role that vitamin D plays in pulmonary function remains uncertain. Epidemiological studies reported mixed findings for the association of serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] and pulmonary function. We conducted the largest cross-sectional meta-analysis of the 25(OH)D-pulmonary function association to date, based on nine European ancestry (EA) cohorts (n=22,838) and five African ancestry (AA) cohorts (n=4,290) in the CHARGE Consortium. Data were analyzed using linear models by cohort and ancestry. Effect modification by smoking status (current/former/never) was tested. Results were combined using fixed-effects meta-analysis. Mean (SD) serum 25(OH)D was 68 (29) nmol/L for EAs and 49 (21) nmol/L for AAs. For each 1 nmol/L higher 25(OH)D, forced expiratory volume in the first second (FEV1) was higher by 1.1 mL in EAs (95% CI: 0.9,1.3; P=2.5×10-21) and 1.8 mL (95% CI: 1.1,2.5; P=1.6×10-7) in AAs (Prace difference=0.06), and forced vital capacity (FVC) was higher by 1.3 mL in EAs (95% CI: 1.0,1.6; P=1.1×10-20) and 1.5 mL (95% CI: 0.8,2.3; P=1.2×10-4) in AAs (Prace difference=0.56). Among EAs, the 25(OH)D-FVC association was stronger in smokers: per 1nmol/L higher 25(OH)D, FVC was higher by 1.7 mL (95% CI: 1.1,2.3) for current smokers and 1.7 mL (95% CI: 1.2,2.1) for former smokers, compared to 0.8 mL (95% CI: 0.4,1.2) for never smokers. In summary, the 25(OH)D associations with FEV1 and FVC were positive in both ancestries. In EAs, a stronger association was observed for smokers compared to never smokers, which supports the importance of vitamin D in vulnerable populations.

Background: Amyloid β (Aβ) peptides are the products of the catalytic processing of the Aβ precursor protein (APP) by the β-secretase, BACE1 and the γ-secretase complex. Impairment of the Aβ production/clearance balance is the major pathophysiological hypothesis in Alzheimer's disease. Plasma Aβ levels are easy to measure in large numbers and therefore can be used as an endophenotype to study the genetics of Aβ and its relevance to AD. Methods: We performed genome-wide association studies (GWAS) of plasma Aβ1-40, Aβ1-42 and Aβ1-42/Aβ1-40 ratio in 12,369 non-demented participants across 8 studies, using genetic data imputed on the 1000 Genomes phase 1 version 3 reference panel. To gain further insight, we performed LD-score regression analysis of plasma Aβ-42 and Aβ-40 levels using previously published GWAS of AD and other related traits, and pathway analyses. Results: We identified 21 variants reaching genome-wide significance across two loci. The most significant locus spanned the APOE gene, with significant associations with plasma Aβ42 levels (p = 9.01×10-13) and plasma Aβ42/Aβ40 ratio (p = 6.46×10-20). The second locus was located on chromosome 11, near the BACE1 gene (p = 2.56×10-8). We also observed suggestive evidence of association (p < 1×10-5) around genes involved in Aβ metabolism including APP and PSEN2. Conclusion: Using plasma Aβ40 and Aβ42 levels, this GWAS was able to identify relevant and central actors of the APP metabolism in AD. Overall, this study strengthens the utility of plasma Aβ levels both as an endophenotype and a biomarker.

Background: Although several genome wide association studies (GWAS) have investigated the genetics of pulmonary ventilatory function, little is known about the genetic factors that influence gas exchange. Aim: To investigate the heritability of, and genetic variants associated with the diffusing capacity of the lung. Methods: GWAS was performed on diffusing capacity, measured by carbon monoxide uptake (DLCO) and per alveolar volume (DLCO/VA) using the single-breath technique, in 8,372 individuals from two population-based cohort studies, the Rotterdam Study and the Framingham Heart Study. Heritability was estimated in related (n=6,246) and unrelated (n=3,286) individuals. Results: Heritability of DLCO and DLCO/VA ranged between 23% and 28% in unrelated individuals and between 45% and 49% in related individuals. Meta-analysis identified a genetic variant in GPR126 that is significantly associated with DLCO/VA. Gene expression analysis of GPR126 in human lung tissue revealed a decreased expression in patients with COPD and subjects with decreased DLCO/VA. Conclusion: DLCO and DLCO/VA are heritable traits, with a considerable proportion of variance explained by genetics. A functional variant in GPR126 gene region was significantly associated with DLCO/VA. Pulmonary GPR126 expression was decreased in patients with COPD.

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.

Nearly 100 loci have been identified for pulmonary function, almost exclusively in studies of European ancestry populations. We extend previous research by meta-analyzing genome-wide association studies of 1000 Genomes imputed variants in relation to pulmonary function in a multiethnic population of 90,715 individuals of European (N=60,552), African (N=8,429), Asian (N=9,959), and Hispanic/Latino (N=11,775) ethnicities. We identified over 50 novel loci at genome-wide significance in ancestry-specific and/or multiethnic meta-analyses. Recent fine mapping methods incorporating functional annotation, gene expression, and/or differences in linkage disequilibrium between ethnicities identified potential causal variants and genes at known and newly identified loci. Sixteen of the novel genes encode proteins with predicted or established drug targets, including KCNK2 and CDK12.