Abstract Too many reports of associations between genetic variants and common cancer sites and other complex diseases are false positives. A major reason for this unfortunate situation is the strategy of declaring statistical significance based on a P value alone, particularly, any P value below .05. The false positive report probability (FPRP), the probability of no true association between a genetic variant and disease given a statistically significant finding, depends not only on the observed P value but also on both the prior probability that the association between the genetic variant and the disease is real and the statistical power of the test. In this commentary, we show how to assess the FPRP and how to use it to decide whether a finding is deserving of attention or “noteworthy.” We show how this approach can lead to improvements in the design, analysis, and interpretation of molecular epidemiology studies. Our proposal can help investigators, editors, and readers of research articles to protect themselves from overinterpreting statistically significant findings that are not likely to signify a true association. An FPRP-based criterion for deciding whether to call a finding noteworthy formalizes the process already used informally by investigators—that is, tempering enthusiasm for remarkable study findings with considerations of plausibility.

We conducted a genome-wide association study (GWAS) of breast cancer by genotyping 528,173 SNPs in 1,145 postmenopausal women of European ancestry with invasive breast cancer and 1,142 controls. We identified four SNPs in intron 2 of FGFR2 (which encodes a receptor tyrosine kinase and is amplified or overexpressed in some breast cancers) that were highly associated with breast cancer and confirmed this association in 1,776 affected individuals and 2,072 controls from three additional studies. Across the four studies, the association with all four SNPs was highly statistically significant (Ptrend for the most strongly associated SNP (rs1219648) = 1.1 × 10−10; population attributable risk = 16%). Four SNPs at other loci most strongly associated with breast cancer in the initial GWAS were not associated in the replication studies. Our summary results from the GWAS are available online in a form that should speed the identification of additional risk loci.

What constitutes replication of a genotype–phenotype association, and how best can it be achieved? Reviews of the many genetic association studies published recently give pause for thought: there are many false positives and questionable genotype–phenotype associations in the literature. A working group set up by the National Cancer Institute and National Human Genome Research Institute has been tackling the thorny question of what constitutes replication of a genotype–phenotype association, and the initial results are published this week. Guidelines on best practice for reporting initial and replication studies are presented. But it's clear that a series of studies is sometimes necessary to confirm critical genotype–phenotype associations.

Douglas Easton, Per Hall and colleagues report meta-analyses of genome-wide association studies for breast cancer, including 10,052 cases and 12,575 controls, followed by genotyping using the iCOGS array in an additional 52,675 cases and 49,436 controls from studies within the Breast Cancer Association Consortium (BCAC). They identify 41 loci newly associated with susceptibility to breast cancer. Breast cancer is the most common cancer among women. Common variants at 27 loci have been identified as associated with susceptibility to breast cancer, and these account for ∼9% of the familial risk of the disease. We report here a meta-analysis of 9 genome-wide association studies, including 10,052 breast cancer cases and 12,575 controls of European ancestry, from which we selected 29,807 SNPs for further genotyping. These SNPs were genotyped in 45,290 cases and 41,880 controls of European ancestry from 41 studies in the Breast Cancer Association Consortium (BCAC). The SNPs were genotyped as part of a collaborative genotyping experiment involving four consortia (Collaborative Oncological Gene-environment Study, COGS) and used a custom Illumina iSelect genotyping array, iCOGS, comprising more than 200,000 SNPs. We identified SNPs at 41 new breast cancer susceptibility loci at genome-wide significance (P < 5 × 10−8). Further analyses suggest that more than 1,000 additional loci are involved in breast cancer susceptibility.

We followed our initial genome-wide association study (GWAS) of 527,869 SNPs on 1,172 individuals with prostate cancer and 1,157 controls of European origin—nested in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial prospective study—by testing 26,958 SNPs in four independent studies (total of 3,941 cases and 3,964 controls). In the combined joint analysis, we confirmed three previously reported loci (two independent SNPs at 8q24 and one in HNF1B (formerly known as TCF2 on 17q); P < 10−10). In addition, loci on chromosomes 7, 10 (two loci) and 11 were highly significant (between P < 7.31 × 10−13 and P < 2.14 × 10−6). Loci on chromosome 10 include MSMB, which encodes β-microseminoprotein, a primary constituent of semen and a proposed prostate cancer biomarker, and CTBP2, a gene with antiapoptotic activity; the locus on chromosome 7 is at JAZF1, a transcriptional repressor that is fused by chromosome translocation to SUZ12 in endometrial cancer. Of the nine loci that showed highly suggestive associations (P < 2.5 × 10−5), four best fit a recessive model and included candidate susceptibility genes: CPNE3, IL16 and CDH13. Our findings point to multiple loci with moderate effects associated with susceptibility to prostate cancer that, taken together, in the future may predict high risk in select individuals.

Stratification of women according to their risk of breast cancer based on polygenic risk scores (PRSs) could improve screening and prevention strategies. Our aim was to develop PRSs, optimized for prediction of estrogen receptor (ER)-specific disease, from the largest available genome-wide association dataset and to empirically validate the PRSs in prospective studies. The development dataset comprised 94,075 case subjects and 75,017 control subjects of European ancestry from 69 studies, divided into training and validation sets. Samples were genotyped using genome-wide arrays, and single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were selected by stepwise regression or lasso penalized regression. The best performing PRSs were validated in an independent test set comprising 11,428 case subjects and 18,323 control subjects from 10 prospective studies and 190,040 women from UK Biobank (3,215 incident breast cancers). For the best PRSs (313 SNPs), the odds ratio for overall disease per 1 standard deviation in ten prospective studies was 1.61 (95%CI: 1.57–1.65) with area under receiver-operator curve (AUC) = 0.630 (95%CI: 0.628–0.651). The lifetime risk of overall breast cancer in the top centile of the PRSs was 32.6%. Compared with women in the middle quintile, those in the highest 1% of risk had 4.37- and 2.78-fold risks, and those in the lowest 1% of risk had 0.16- and 0.27-fold risks, of developing ER-positive and ER-negative disease, respectively. Goodness-of-fit tests indicated that this PRS was well calibrated and predicts disease risk accurately in the tails of the distribution. This PRS is a powerful and reliable predictor of breast cancer risk that may improve breast cancer prevention programs. Stratification of women according to their risk of breast cancer based on polygenic risk scores (PRSs) could improve screening and prevention strategies. Our aim was to develop PRSs, optimized for prediction of estrogen receptor (ER)-specific disease, from the largest available genome-wide association dataset and to empirically validate the PRSs in prospective studies. The development dataset comprised 94,075 case subjects and 75,017 control subjects of European ancestry from 69 studies, divided into training and validation sets. Samples were genotyped using genome-wide arrays, and single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were selected by stepwise regression or lasso penalized regression. The best performing PRSs were validated in an independent test set comprising 11,428 case subjects and 18,323 control subjects from 10 prospective studies and 190,040 women from UK Biobank (3,215 incident breast cancers). For the best PRSs (313 SNPs), the odds ratio for overall disease per 1 standard deviation in ten prospective studies was 1.61 (95%CI: 1.57–1.65) with area under receiver-operator curve (AUC) = 0.630 (95%CI: 0.628–0.651). The lifetime risk of overall breast cancer in the top centile of the PRSs was 32.6%. Compared with women in the middle quintile, those in the highest 1% of risk had 4.37- and 2.78-fold risks, and those in the lowest 1% of risk had 0.16- and 0.27-fold risks, of developing ER-positive and ER-negative disease, respectively. Goodness-of-fit tests indicated that this PRS was well calibrated and predicts disease risk accurately in the tails of the distribution. This PRS is a powerful and reliable predictor of breast cancer risk that may improve breast cancer prevention programs.

Mutations in TERC, the gene for the RNA component of telomerase, cause short telomeres in congenital aplastic anemia and in some cases of apparently acquired hematopoietic failure. We investigated whether mutations in genes for other components of telomerase also occur in aplastic anemia.