Danielle Posthuma and colleagues perform a large meta-analysis for intelligence and determine genetic overlap with several neuropsychiatric and metabolic traits. They find 15 new significant loci and implicate 40 new genes, most of which are predominantly expressed in the brain. Intelligence is associated with important economic and health-related life outcomes1. Despite intelligence having substantial heritability2 (0.54) and a confirmed polygenic nature, initial genetic studies were mostly underpowered3,4,5. Here we report a meta-analysis for intelligence of 78,308 individuals. We identify 336 associated SNPs (METAL P < 5 × 10−8) in 18 genomic loci, of which 15 are new. Around half of the SNPs are located inside a gene, implicating 22 genes, of which 11 are new findings. Gene-based analyses identified an additional 30 genes (MAGMA P < 2.73 × 10−6), of which all but one had not been implicated previously. We show that the identified genes are predominantly expressed in brain tissue, and pathway analysis indicates the involvement of genes regulating cell development (MAGMA competitive P = 3.5 × 10−6). Despite the well-known difference in twin-based heritability2 for intelligence in childhood (0.45) and adulthood (0.80), we show substantial genetic correlation (rg = 0.89, LD score regression P = 5.4 × 10−29). These findings provide new insight into the genetic architecture of intelligence.

ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

Abstract In order to infer that a single-nucleotide polymorphism (SNP) either affects a phenotype or is linkage disequilibrium with a causal site, we must have some assurance that any SNP-phenotype correlation is not the result of confounding with environmental variables that also affect the trait. In this work we study the properties of LD Score regression, a recently developed method for using summary statistics from genome-wide association studies (GWAS) to ensure that confounding does not inflate the number of false positives. We do not treat the effects of genetic variation as a random variable and thus are able to obtain results about the unbiasedness of this method. We demonstrate that LD Score regression can produce estimates of confounding at null SNPs that are unbiased or conservative under fairly general conditions. This robustness holds in the case of the parent genotype affecting the offspring phenotype through some environmental mechanism, despite the resulting correlation over SNPs between LD Scores and the degree of confounding. Additionally, we demonstrate that LD Score regression can produce reasonably robust estimates of the genetic correlation, even when its estimates of the genetic covariance and the two univariate heritabilities are substantially biased.

Abstract Polygenic indexes (PGIs) are DNA-based predictors. Their value for research in many scientific disciplines is rapidly growing. As a resource for researchers, we used a consistent methodology to construct PGIs for 47 phenotypes in 11 datasets. To maximize the PGIs’ prediction accuracies, we constructed them using genome-wide association studies—some of which are novel—from multiple data sources, including 23andMe and UK Biobank. We present a theoretical framework to help interpret analyses involving PGIs. A key insight is that a PGI can be understood as an unbiased but noisy measure of a latent variable we call the “additive SNP factor.” Regressions in which the true regressor is the additive SNP factor but the PGI is used as its proxy therefore suffer from errors-in-variables bias. We derive an estimator that corrects for the bias, illustrate the correction, and make a Python tool for implementing it publicly available.

Abstract Importance Large consortia of genome wide association studies have yielded more accurate polygenic risk scores (PRS) that aggregate the small effects of many genetic variants to characterize the genetic architecture of disorders and provide a personalized measure of genetic risk. Objective We examined whether a PRS for smoking measured genetic risk for general behavioral disinhibition by estimating its associations with externalizing and internalizing psychopathology and related personality traits. We examined these associations at multiple time points in adolescence using more refined phenotypes defined by stable characteristics across time and at young ages, which reduced potential confounds associated with cumulative exposure to substances and reverse causality. Methods Random intercept panel models were fit to symptoms of conduct disorder, oppositional defiant disorder, major depressive disorder (MDD), and teacher ratings of externalizing and internalizing problems and personality traits at ages 11, 14, and 17 years-old in the Minnesota Twin Family Study ( N = 3225). Results The smoking PRS had strong associations with the random intercept factors for all the externalizing measures (mean standardized β = .27), agreeableness ( β= −.22, 95% CI: −.28, −.16), and conscientiousness ( β= −.19, 95% CI: −.24, −.13), but was not significantly associated with the internalizing measures (mean β = .06) or extraversion ( β= .01, 95% CI: −.05, .07). After controlling for smoking at age 17, the associations with the externalizing measures (mean β = .13) and personality traits related to behavioral control (mean β = −.10) remained statistically significant. Conclusions and Relevance The smoking PRS measures genetic influences that contribute to a spectrum of phenotypes related to behavioral disinhibition including externalizing psychopathology and normal-range personality traits related to behavioral control, but not internalizing psychopathology. Continuing to identify the correlates and delineate the mechanisms of the genetic influences associated with disinhibition could have substantial impact in mitigating a variety of public health problems (e.g., mental health, academic achievement, criminality). Key Points Question Does a polygenic risk scores (PRS) for smoking measure genetic risk for behavioral disinhibition in general? Findings The smoking PRS was associated with externalizing psychopathology and personality traits related to behavioral control, but not internalizing psychopathology and extraversion during adolescence, even after controlling for smoking status. Meaning The smoking PRS measures genetic influences on behavioral disinhibition in general which is associated with a variety of important outcomes including mental health, academic success, and criminality.

Despite the substantial heritability of antisocial behavior (ASB), specific genetic variants robustly associated with the trait have not been identified. The present study by the Broad Antisocial Behavior Consortium (BroadABC) meta-analyzed data from 25 discovery samples (N=85,359) and five independent replication samples (N = 8,058) with genotypic data and broad measures of ASB. We identified the first significant genetic associations with broad ASB, involving common intronic variants in the forkhead box protein P2 (FOXP2) gene (lead SNP rs12536335, P = 6.32 x 10-10). Furthermore, we observed intronic variation in Foxp2 and one of its targets (Cntnap2) distinguishing a mouse model of pathological aggression (BALB/cJ mice) from controls (the BALB/cByJ strain). The SNP-based heritability of ASB was 8.4% (s.e.= 1.2%). Polygenic-risk-score (PRS) analyses in independent samples revealed that the genetic risk for ASB was associated with several antisocial outcomes across the lifespan, including diagnosis of conduct disorder, official criminal convictions, and trajectories of antisocial development. We found substantial positive genetic correlations between ASB and depression (rg = 0.63), smoking (rg = 0.54) and insomnia (rg = 0.47) as well as negative correlations with indicators of life history (age at first birth (rg = -0.58), fathers age at death (rg = -0.54)) and years of schooling (rg = -0.46). Our findings provide a starting point towards identifying critical biosocial risk mechanisms for the development of ASB.

Abstract Time-varying changes in whole-brain connectivity patterns, or connectome state dynamics, are a prominent feature of brain activity with broad functional implications. While infra-slow (&lt;0.1 Hz) connectome dynamics have been extensively studied with fMRI, rapid dynamics highly relevant for cognition are poorly understood. Here, we asked whether rapid electrophysiological connectome dynamics constitute subject-specific brain traits and to what extent they are under genetic influence. Using source-localized EEG connectomes during resting-state (N = 928, 473 females), we quantified heritability of multivariate (multi-state) features describing temporal or spatial characteristics of connectome dynamics. States switched rapidly every ∼60–500 ms. Temporal features were heritable, particularly, Fractional Occupancy (in theta, alpha, beta, and gamma bands) and Transition Probability (in theta, alpha, and gamma bands), representing the duration spent in each state and the frequency of state switches, respectively. Genetic effects explained a substantial proportion of phenotypic variance of these features: Fractional Occupancy in beta (44.3%) and gamma (39.8%) bands and Transition Probability in theta (38.4%), alpha (63.3%), beta (22.6%), and gamma (40%) bands. However, we found no evidence for heritability of dynamic spatial features, specifically states’ Modularity and connectivity pattern. We conclude that genetic effects shape individuals’ connectome dynamics at rapid timescales, specifically states’ overall occurrence and sequencing.

Time-varying changes in whole-brain connectivity patterns, or connectome state dynamics, hold significant implications for cognition. However, connectome dynamics at fast (> 1Hz) timescales highly relevant to cognition are poorly understood due to the dominance of inherently slow fMRI in connectome studies. Here, we investigated the behavioral significance of rapid electrophysiological connectome dynamics using source-localized EEG connectomes during resting-state (N=926, 473 females). We focused on dynamic connectome features pertinent to individual differences, specifically those with established heritability: Fractional Occupancy (i.e., the overall duration spent in each recurrent connectome state) in beta and gamma bands, and Transition Probability (i.e., the frequency of state switches) in theta, alpha, beta, and gamma bands. Canonical correlation analysis found a significant relationship between the heritable phenotypes of sub-second connectome dynamics and cognition. Specifically, principal components of Transition Probabilities in alpha (followed by theta and gamma bands) and a cognitive factor representing visuospatial processing (followed by verbal and auditory working memory) most notably contributed to the relationship. We conclude that the specific order in which rapid connectome states are sequenced shapes individuals' cognitive abilities and traits. Such sub-second connectome dynamics may inform about behavioral function and dysfunction and serve as endophenotypes for cognitive abilities.

Importance Most research to understand postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC), or long COVID, has focused on adults, with less known about this complex condition in children. Research is needed to characterize pediatric PASC to enable studies of underlying mechanisms that will guide future treatment. Objective To identify the most common prolonged symptoms experienced by children (aged 6 to 17 years) after SARS-CoV-2 infection, how these symptoms differ by age (school-age [6-11 years] vs adolescents [12-17 years]), how they cluster into distinct phenotypes, and what symptoms in combination could be used as an empirically derived index to assist researchers to study the likely presence of PASC. Design, Setting, and Participants Multicenter longitudinal observational cohort study with participants recruited from more than 60 US health care and community settings between March 2022 and December 2023, including school-age children and adolescents with and without SARS-CoV-2 infection history. Exposure SARS-CoV-2 infection. Main Outcomes and Measures PASC and 89 prolonged symptoms across 9 symptom domains. Results A total of 898 school-age children (751 with previous SARS-CoV-2 infection [referred to as infected ] and 147 without [referred to as uninfected ]; mean age, 8.6 years; 49% female; 11% were Black or African American, 34% were Hispanic, Latino, or Spanish, and 60% were White) and 4469 adolescents (3109 infected and 1360 uninfected; mean age, 14.8 years; 48% female; 13% were Black or African American, 21% were Hispanic, Latino, or Spanish, and 73% were White) were included. Median time between first infection and symptom survey was 506 days for school-age children and 556 days for adolescents. In models adjusted for sex and race and ethnicity, 14 symptoms in both school-age children and adolescents were more common in those with SARS-CoV-2 infection history compared with those without infection history, with 4 additional symptoms in school-age children only and 3 in adolescents only. These symptoms affected almost every organ system. Combinations of symptoms most associated with infection history were identified to form a PASC research index for each age group; these indices correlated with poorer overall health and quality of life. The index emphasizes neurocognitive, pain, and gastrointestinal symptoms in school-age children but change or loss in smell or taste, pain, and fatigue/malaise–related symptoms in adolescents. Clustering analyses identified 4 PASC symptom phenotypes in school-age children and 3 in adolescents. Conclusions and Relevance This study developed research indices for characterizing PASC in children and adolescents. Symptom patterns were similar but distinguishable between the 2 groups, highlighting the importance of characterizing PASC separately for these age ranges.

Time-varying changes in whole-brain connectivity patterns, or connectome state dynamics, are a prominent feature of brain activity with broad functional implications. While infra-slow (<0.1Hz) connectome dynamics have been extensively studied with fMRI, rapid dynamics highly relevant for cognition are poorly understood. Here, we asked whether rapid electrophysiological connectome dynamics constitute subject-specific brain traits and to what extent they are under genetic influence. Using source-localized EEG connectomes during resting-state (N=928, 473 females), we quantified heritability of multivariate (multi-state) features describing temporal or spatial characteristics of connectome dynamics. States switched rapidly every ~60-500ms. Temporal features were heritable, particularly, Fractional Occupancy (in theta, alpha, beta, and gamma bands) and Transition Probability (in theta, alpha, and gamma bands), representing the duration spent in each state and the frequency of state switches, respectively. Genetic effects explained a substantial proportion of phenotypic variance of these features: Fractional Occupancy in beta (44.3%) and gamma (39.8%) bands and Transition Probability in theta (38.4%), alpha (63.3%), beta (22.6%), and gamma (40%) bands. However, we found no evidence for heritability of spatial features, specifically states' Modularity and connectivity pattern. We conclude that genetic effects strongly shape individuals' connectome dynamics at rapid timescales, specifically states' overall occurrence and sequencing.