ABSTRACT Common SNPs are predicted to collectively explain 40-50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes. Here we show, using GWAS data from 5.4 million individuals of diverse ancestries, that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a median size of ~90 kb, covering ~21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of elevated density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs account for 40% of phenotypic variance in European ancestry populations but only ~10%-20% in other ancestries. Effect sizes, associated regions, and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely explained by linkage disequilibrium and allele frequency differences within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study, the largest GWAS to date, provides an unprecedented saturated map of specific genomic regions containing the vast majority of common height-associated variants.

Abstract The use of spoken and written language is a capacity that is unique to humans. Individual differences in reading- and language-related skills are influenced by genetic variation, with twin-based heritability estimates of 30-80%, depending on the trait. The relevant genetic architecture is complex, heterogeneous, and multifactorial, and yet to be investigated with well-powered studies. Here, we present a multicohort genome-wide association study (GWAS) of five traits assessed individually using psychometric measures: word reading, nonword reading, spelling, phoneme awareness, and nonword repetition, with total sample sizes ranging from 13,633 to 33,959 participants aged 5-26 years (12,411 to 27,180 for those with European ancestry, defined by principal component analyses). We identified a genome-wide significant association with word reading (rs11208009, p=1.098 × 10 −8 ) independent of known loci associated with intelligence or educational attainment. All five reading-/language-related traits had robust SNP-heritability estimates (0.13–0.26), and genetic correlations between them were modest to high. Using genomic structural equation modelling, we found evidence for a shared genetic factor explaining the majority of variation in word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, which only partially overlapped with genetic variation contributing to nonword repetition, intelligence and educational attainment. A multivariate GWAS was performed to jointly analyse word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, maximizing power for follow-up investigation. Genetic correlation analysis of multivariate GWAS results with neuroimaging traits identified association with cortical surface area of the banks of the left superior temporal sulcus, a brain region with known links to processing of spoken and written language. Analysis of evolutionary annotations on the lineage that led to modern humans showed enriched heritability in regions depleted of Neanderthal variants. Together, these results provide new avenues for deciphering the biological underpinnings of these uniquely human traits.

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a common and debilitating disorder. The risk of PTSD following trauma is heritable, but robust common variants have yet to be identified by genome-wide association studies (GWAS). We have collected a multi-ethnic cohort including over 30,000 PTSD cases and 170,000 controls. We first demonstrate significant genetic correlations across 60 PTSD cohorts to evaluate the comparability of these phenotypically heterogeneous studies. In this largest GWAS meta-analysis of PTSD to date we identify a total of 6 genome-wide significant loci, 4 in European and 2 in African-ancestry analyses. Follow-up analyses incorporated local ancestry and sex-specific effects, and functional studies. Along with other novel genes, a non-coding RNA (ncRNA) and a Parkinson's Disease gene, PARK2, were associated with PTSD. Consistent with previous reports, SNP-based heritability estimates for PTSD range between 10-20%. Despite a significant shared liability between PTSD and major depressive disorder, we show evidence that some of our loci may be specific to PTSD. These results demonstrate the role of genetic variation contributing to the biology of differential risk for PTSD and the necessity of expanding GWAS beyond European ancestry.

Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions, and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen, and thalamus, using genome-wide association analyses in over 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and the UK-Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 25 significantly associated loci (20 novel). Annotation of these loci utilizing gene expression, methylation, and neuropathological data identified 62 candidate genes implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease.

Susceptibility genes for psychiatric and neurological disorders - including APOE, BDNF, CLU, CNTNAP2, COMT, DISC1, DTNBP1, ErbB4, HFE, NRG1, NTKR3, and ZNF804A - have been reported to affect white matter (WM) microstructure in the healthy human brain, as assessed through diffusion tensor imaging (DTI). However, effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genes explain only a small fraction of the overall variance and are challenging to detect reliably in single cohort studies. To date, few studies have evaluated the reproducibility of these results. As part of the ENIGMA-DTI consortium, we pooled regional fractional anisotropy (FA) measures for 6,165 subjects (CEU ancestry N=4,458) from 11 cohorts worldwide to evaluate effects of 15 candidate SNPs by examining their associations with WM microstructure. Additive association tests were conducted for each SNP. We used several meta-analytic and mega-analytic designs, and we evaluated regions of interest at multiple granularity levels. The ENIGMA-DTI protocol was able to detect single-cohort findings as originally reported. Even so, in this very large sample, no significant associations remained after multiple-testing correction for the 15 SNPs investigated. Suggestive associations (1.3x10-4 < p < 0.05, uncorrected) were found for BDNF, COMT, and ZNF804A in specific tracts. Meta- and mega-analyses revealed similar findings. Regardless of the approach, the previously reported candidate SNPs did not show significant associations with WM microstructure in this largest genetic study of DTI to date; the negative findings are likely not due to insufficient power. Genome-wide studies, involving large-scale meta-analyses, may help to discover SNPs robustly influencing WM microstructure.

Cannabis use is a heritable trait [1] that has been associated with adverse mental health outcomes. To identify risk variants and improve our knowledge of the genetic etiology of cannabis use, we performed the largest genome-wide association study (GWAS) meta-analysis for lifetime cannabis use (N=184,765) to date. We identified 4 independent loci containing genome-wide significant SNP associations. Gene-based tests revealed 29 genome-wide significant genes located in these 4 loci and 8 additional regions. All SNPs combined explained 10% of the variance in lifetime cannabis use. The most significantly associated gene, CADM2, has previously been associated with substance use and risk-taking phenotypes [2-4]. We used S-PrediXcan to explore gene expression levels and found 11 unique eGenes. LD-score regression uncovered genetic correlations with smoking, alcohol use and mental health outcomes, including schizophrenia and bipolar disorder. Mendelian randomisation analysis provided evidence for a causal positive influence of schizophrenia risk on lifetime cannabis use.

Anorexia nervosa (AN) is a complex and serious eating disorder, occurring in ~1% of individuals. Despite having the highest mortality rate of any psychiatric disorder, little is known about the aetiology of AN, and few effective treatments exist. Global efforts to collect large sample sizes of individuals with AN have been highly successful, and a recent study consequently identified the first genome-wide significant locus involved in AN. This result, coupled with other recent studies and epidemiological evidence, suggest that previous characterizations of AN as a purely psychiatric disorder are over-simplified. Rather, both neurological and metabolic pathways may also be involved. In order to elucidate more of the system-specific aetiology of AN, we applied transcriptomic imputation methods to 3,495 cases and 10,982 controls, collected by the Eating Disorders Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC-ED). Transcriptomic Imputation (TI) methods approaches use machine-learning methods to impute tissue-specific gene expression from large genotype data using curated eQTL reference panels. These offer an exciting opportunity to compare gene associations across neurological and metabolic tissues. Here, we applied CommonMind Consortium (CMC) and GTEx-derived gene expression prediction models for 13 brain tissues and 12 tissues with potential metabolic involvement (adipose, adrenal gland, 2 colon, 3 esophagus, liver, pancreas, small intestine, spleen, stomach). We identified 35 significant gene-tissue associations within the large chromosome 12 region described in the recent PGC-ED GWAS. We applied forward stepwise conditional analyses and FINEMAP to associations within this locus to identify putatively causal signals. We identified four independently associated genes; RPS26, C12orf49, SUOX, and RDH16. We also identified two further genome-wide significant gene-tissue associations, both in brain tissues; REEP5, in the dorso-lateral pre-frontal cortex (DLPFC; p=8.52x10-07), and CUL3, in the caudate basal ganglia (p=1.8x10-06). These genes are significantly enriched for associations with anthropometric phenotypes in the UK BioBank, as well as multiple psychiatric, addiction, and appetite/satiety pathways. Our results support a model of AN risk influenced by both metabolic and psychiatric factors.

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.