Resting state functional connectivity reveals intrinsic, spontaneous networks that elucidate the functional architecture of the human brain. However, valid statistical analysis used to identify such networks must address sources of noise in order to avoid possible confounds such as spurious correlations based on non-neuronal sources. We have developed a functional connectivity toolbox Conn ( www.nitrc.org/projects/conn ) that implements the component-based noise correction method (CompCor) strategy for physiological and other noise source reduction, additional removal of movement, and temporal covariates, temporal filtering and windowing of the residual blood oxygen level-dependent (BOLD) contrast signal, first-level estimation of multiple standard functional connectivity magnetic resonance imaging (fcMRI) measures, and second-level random-effect analysis for resting state as well as task-related data. Compared to methods that rely on global signal regression, the CompCor noise reduction method allows for interpretation of anticorrelations as there is no regression of the global signal. The toolbox implements fcMRI measures, such as estimation of seed-to-voxel and region of interest (ROI)-to-ROI functional correlations, as well as semipartial correlation and bivariate/multivariate regression analysis for multiple ROI sources, graph theoretical analysis, and novel voxel-to-voxel analysis of functional connectivity. We describe the methods implemented in the Conn toolbox for the analysis of fcMRI data, together with examples of use and interscan reliability estimates of all the implemented fcMRI measures. The results indicate that the CompCor method increases the sensitivity and selectivity of fcMRI analysis, and show a high degree of interscan reliability for many fcMRI measures.

We examined the status of the neural network mediating the default mode of brain function, which typically exhibits greater activation during rest than during task, in patients in the early phase of schizophrenia and in young first-degree relatives of persons with schizophrenia. During functional MRI, patients, relatives, and controls alternated between rest and performance of working memory (WM) tasks. As expected, controls exhibited task-related suppression of activation in the default network, including medial prefrontal cortex (MPFC) and posterior cingulate cortex/precuneus. Patients and relatives exhibited significantly reduced task-related suppression in MPFC, and these reductions remained after controlling for performance. Increased task-related MPFC suppression correlated with better WM performance in patients and relatives and with less psychopathology in all 3 groups. For WM task performance, patients and relatives had greater activation in right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) than controls. During rest and task, patients and relatives exhibited abnormally high functional connectivity within the default network. The magnitudes of default network connectivity during rest and task correlated with psychopathology in the patients. Further, during both rest and task, patients exhibited reduced anticorrelations between MPFC and DLPFC, a region that was hyperactivated by patients and relatives during WM performance. Among patients, the magnitude of MPFC task suppression negatively correlated with default connectivity, suggesting an association between the hyperactivation and hyperconnectivity in schizophrenia. Hyperactivation (reduced task-related suppression) of default regions and hyperconnectivity of the default network may contribute to disturbances of thought in schizophrenia and risk for the illness.

Anticorrelated relationships in spontaneous signal fluctuation have been previously observed in resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI). In particular, it was proposed that there exists two systems in the brain that are intrinsically organized into anticorrelated networks, the default mode network, which usually exhibits task-related deactivations, and the task-positive network, which usually exhibits task-related activations during tasks that demands external attention. However, it is currently under debate whether the anticorrelations observed in resting state fMRI were valid or were instead artificially introduced by global signal regression, a common preprocessing technique to remove physiological and other noise in resting-state fMRI signal. We examined positive and negative correlations in resting-state connectivity using two different preprocessing methods: a component base noise reduction method (CompCor, Behzadi et al., 2007), in which principal components from noise regions-of-interest were removed, and the global signal regression method. Robust anticorrelations between a default mode network seed region in the medial prefrontal cortex and regions of the task-positive network were observed under both methods. Specificity of the anticorrelations was similar between the two methods. Specificity and sensitivity for positive correlations were higher under CompCor compared to the global regression method. Our results suggest that anticorrelations observed in resting-state connectivity are not an artifact introduced by global signal regression and might have biological origins, and that the CompCor method can be used to examine valid anticorrelations during rest.

Previous neuroimaging research has identified a number of brain regions sensitive to different aspects of linguistic processing, but precise functional characterization of these regions has proven challenging. We hypothesize that clearer functional specificity may emerge if candidate language-sensitive regions are identified functionally within each subject individually, a method that has revealed striking functional specificity in visual cortex but that has rarely been applied to neuroimaging studies of language. This method enables pooling of data from corresponding functional regions across subjects rather than from corresponding locations in stereotaxic space (which may differ functionally because of the anatomical variability across subjects). However, it is far from obvious a priori that this method will work as it requires that multiple stringent conditions be met. Specifically, candidate language-sensitive brain regions must be identifiable functionally within individual subjects in a short scan, must be replicable within subjects and have clear correspondence across subjects, and must manifest key signatures of language processing (e.g., a higher response to sentences than nonword strings, whether visual or auditory). We show here that this method does indeed work: we identify 13 candidate language-sensitive regions that meet these criteria, each present in ≥80% of subjects individually. The selectivity of these regions is stronger using our method than when standard group analyses are conducted on the same data, suggesting that the future application of this method may reveal clearer functional specificity than has been evident in prior neuroimaging research on language.

Neuroimaging has revealed consistent activations in medial prefrontal cortex (MPFC) and posterior cingulate cortex (PCC) extending to precuneus both during explicit self-reference tasks and during rest, a period during which some form of self-reference is assumed to occur in the default mode of brain function. The similarity between these two patterns of midline cortical activation may reflect a common neural system for explicit and default-mode self-reference, but there is little direct evidence about the similarities and differences between the neural systems that mediate explicit self-reference versus default-mode self-reference during rest. In two experiments, we compared directly the brain regions activated by explicit self-reference during judgments about trait adjectives and by rest conditions relative to a semantic task without self-reference. Explicit self-reference preferentially engaged dorsal MPFC, rest preferentially engaged precuneus, and both self-reference and rest commonly engaged ventral MPFC and PCC. These findings indicate that there are both associations (shared components) and dissociations between the neural systems underlying explicit self-reference and the default mode of brain function.

Bipolar disorder and schizophrenia overlap in symptoms and may share some underlying neural substrates. The medial prefrontal cortex (MPFC) may have a crucial role in the psychophysiology of both these disorders. In this study, we examined the functional connectivity between MPFC and other brain regions in bipolar disorder and schizophrenia using resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI). Resting-state fMRI data were collected from 14 patients with bipolar disorder, 16 patients with schizophrenia, and 15 healthy control subjects. Functional connectivity maps from the MPFC were computed for each subject and compared across the three groups. The three groups showed distinctive patterns of functional connectivity between MPFC and anterior insula, and between MPFC and ventral lateral prefrontal cortex (VLPFC). The bipolar disorder group exhibited positive correlations between MPFC and insula, and between MPFC and VLPFC, whereas the control group exhibited anticorrelations between these regions. The schizophrenia group did not exhibit any resting-state correlation or anticorrelation between the MPFC and the VLPFC or insula. In contrast, neither patient group exhibited the significant anticorrelation between dorsal lateral prefrontal cortex (DLPFC) and MPFC that was exhibited by the control group. The decoupling of DLPFC with MPFC in bipolar disorder and schizophrenia is consistent with the impaired executive functioning seen in these disorders. Functional connectivity between MPFC and insula/VLPFC distinguished bipolar disorder from schizophrenia, and may reflect differences in the affective disturbances typical of each illness.

Background Brain-machine interfaces (BMIs) involving electrodes implanted into the human cerebral cortex have recently been developed in an attempt to restore function to profoundly paralyzed individuals. Current BMIs for restoring communication can provide important capabilities via a typing process, but unfortunately they are only capable of slow communication rates. In the current study we use a novel approach to speech restoration in which we decode continuous auditory parameters for a real-time speech synthesizer from neuronal activity in motor cortex during attempted speech. Methodology/Principal Findings Neural signals recorded by a Neurotrophic Electrode implanted in a speech-related region of the left precentral gyrus of a human volunteer suffering from locked-in syndrome, characterized by near-total paralysis with spared cognition, were transmitted wirelessly across the scalp and used to drive a speech synthesizer. A Kalman filter-based decoder translated the neural signals generated during attempted speech into continuous parameters for controlling a synthesizer that provided immediate (within 50 ms) auditory feedback of the decoded sound. Accuracy of the volunteer's vowel productions with the synthesizer improved quickly with practice, with a 25% improvement in average hit rate (from 45% to 70%) and 46% decrease in average endpoint error from the first to the last block of a three-vowel task. Conclusions/Significance Our results support the feasibility of neural prostheses that may have the potential to provide near-conversational synthetic speech output for individuals with severely impaired speech motor control. They also provide an initial glimpse into the functional properties of neurons in speech motor cortical areas.

Understanding the neurophysiology of human cognitive development relies on methods that enable accurate comparison of structural and functional neuroimaging data across brains from people of different ages. A fundamental question is whether the substantial brain growth and related changes in brain morphology that occur in early childhood permit valid comparisons of brain structure and function across ages. Here we investigated whether valid comparisons can be made in children from ages 4 to 11, and whether there are differences in the use of volume-based versus surface-based registration approaches for aligning structural landmarks across these ages. Regions corresponding to the calcarine sulcus, central sulcus, and Sylvian fissure in both the hemispheres were manually labeled on T1-weighted structural magnetic resonance images from 31 children ranging in age from 4.2 to 11.2years old. Quantitative measures of shape similarity and volumetric-overlap of these manually labeled regions were calculated when brains were aligned using a 12-parameter affine transform, SPM's nonlinear normalization, a diffeomorphic registration (ANTS), and FreeSurfer's surface-based registration. Registration error for normalization into a common reference framework across participants in this age range was lower than commonly used functional imaging resolutions. Surface-based registration provided significantly better alignment of cortical landmarks than volume-based registration. In addition, registering children's brains to a common space does not result in an age-associated bias between older and younger children, making it feasible to accurately compare structural properties and patterns of brain activation in children from ages 4 to 11.

One important goal of cognitive neuroscience is to discover and explain properties common to all human brains. The traditional solution for comparing functional activations across brains in fMRI is to align each individual brain to a template brain in a Cartesian coordinate system (e.g., the Montreal Neurological Institute template). However, inter-individual anatomical variability leads to decreases in sensitivity (ability to detect a significant activation when it is present) and functional resolution (ability to discriminate spatially adjacent but functionally different neural responses) in group analyses. Subject-specific functional localizers have been previously argued to increase the sensitivity and functional resolution of fMRI analyses in the presence of inter-subject variability in the locations of functional activations (e.g., Brett et al., 2002; Fedorenko and Kanwisher, 2009, 2011; Fedorenko et al., 2010; Kanwisher et al., 1997; Saxe et al., 2006). In the current paper we quantify this dependence of sensitivity and functional resolution on functional variability across subjects in order to illustrate the highly detrimental effects of this variability on traditional group analyses. We show that analyses that use subject-specific functional localizers usually outperform traditional group-based methods in both sensitivity and functional resolution, even when the same total amount of data is used for each analysis. We further discuss how the subject-specific functional localization approach, which has traditionally only been considered in the context of ROI-based analyses, can be extended to whole-brain voxel-based analyses. We conclude that subject-specific functional localizers are particularly well suited for investigating questions of functional specialization in the brain. An SPM toolbox that can perform all of the analyses described in this paper is publicly available, and the analyses can be applied retroactively to any dataset, provided that multiple runs were acquired per subject, even if no explicit “localizer” task was included.

SUMMARY Non-invasive G amma EN trainment U sing S ensory stimuli (GENUS) at 40Hz reduced Alzheimer’s disease (AD) pathology, prevented cerebral atrophy and improved performance during behavioral testing in mouse models of AD. We report data from a safety study ( NCT04042922 ) and a randomized, placebo-controlled trial in participants with probable mild AD dementia after 3 months of one-hour daily 40Hz light and sound GENUS ( NCT04055376 ) to assess safety, compliance, entrainment and possible effects on brain structure, function, sleep and cognitive function. GENUS was well-tolerated and compliance was high in both groups. Electroencephalography recordings show that our GENUS device safely and effectively induced 40Hz entrainment in cognitively normal subjects and participants with mild AD. After 3 months of daily stimulation, participants with mild AD in the 40Hz GENUS group showed less ventricular enlargement and stabilization of the hippocampal size compared to the control group. Functional connectivity increased in both the default mode network and the medial visual network after 3 months of stimulation. Circadian rhythmicity also improved with GENUS. Compared to controls, the active group performed better on the face-name association delayed recall test. These results suggest that 40Hz GENUS can be used safely at home daily and shows favorable outcomes on cognitive function, daily rhythms, and structural and functional MRI biomarkers of AD-related degeneration. These results support further evaluation of GENUS in larger and longer clinical trials to evaluate its potential as a disease modifying therapeutic for Alzheimer’s disease.