Abstract Polygenic scores (PGS) have limited portability across different groupings of individuals (e.g., by genetic ancestries and/or social determinants of health), preventing their equitable use. PGS portability has typically been assessed using a single aggregate population-level statistic (e.g., R 2 ), ignoring inter-individual variation within the population. Here we evaluate PGS accuracy at individual-level resolution, independent of its annotated genetic ancestries. We show that PGS accuracy varies between individuals across the genetic ancestry continuum in all ancestries, even within traditionally “homogeneous” genetic ancestry clusters. Using a large and diverse Los Angeles biobank (ATLAS, N= 36,778) along with the UK Biobank (UKBB, N= 487,409), we show that PGS accuracy decreases along a continuum of genetic ancestries in all considered populations and the trend is well-captured by a continuous measure of genetic distance (GD) from the PGS training data; Pearson correlation of −0.95 between GD and PGS accuracy averaged across 84 traits. When applying PGS models trained in UKBB “white British” individuals to European-ancestry individuals of ATLAS, individuals in the highest GD decile have 14% lower accuracy relative to the lowest decile; notably the lowest GD decile of Hispanic/Latino American ancestry individuals showed similar PGS performance as the highest GD decile of European ancestry ATLAS individuals. GD is significantly correlated with PGS estimates themselves for 82 out of 84 traits, further emphasizing the importance of incorporating the continuum of genetic ancestry in PGS interpretation. Our results highlight the need for moving away from discrete genetic ancestry clusters towards the continuum of genetic ancestries when considering PGS and their applications.

Abstract Large-scale genome-wide association studies have enabled polygenic risk scores (PRS), which estimate the genetic value of an individual for a given trait. Since PRS accuracy is typically assessed using cohort-level metrics (e.g., R 2 ), uncertainty in PRS estimates at individual level remains underexplored. Here we show that Bayesian PRS methods can estimate the variance of an individual’s PRS and can yield well-calibrated credible intervals for the genetic value of a single individual. For real traits in the UK Biobank (N=291,273 unrelated “white British”) we observe large variance in individual PRS estimates which impacts interpretation of PRS-based stratification; for example, averaging across 13 traits, only 0.8% (s.d. 1.6%) of individuals with PRS point estimates in the top decile have their entire 95% credible intervals fully contained in the top decile. We provide an analytical estimator for individual PRS variance—a function of SNP-heritability, number of causal SNPs, and sample size—and observe high concordance with individual variances estimated via posterior sampling. Finally as an example of the utility of individual PRS uncertainties, we explore a probabilistic approach to PRS-based stratification that estimates the probability of an individual’s genetic value to be above a prespecified threshold. Our results showcase the importance of incorporating uncertainty in individual PRS estimates into subsequent analyses.

Genome-wide association studies (GWAS) have identified thousands of variants for disease risk. These studies have predominantly been conducted in individuals of European ancestries, which raises questions about their transferability to individuals of other ancestries. Of particular interest are admixed populations, usually defined as populations with recent ancestry from two or more continental sources. Admixed genomes contain segments of distinct ancestries that vary in composition across individuals in the population, allowing for the same allele to induce risk for disease on different ancestral backgrounds. This mosaicism raises unique challenges for GWAS in admixed populations, such as the need to correctly adjust for population stratification to balance type I error with statistical power. In this work we quantify the impact of differences in estimated allelic effect sizes for risk variants between ancestry backgrounds on association statistics. Specifically, while the possibility of estimated allelic effect-size heterogeneity by ancestry (HetLanc) can be modeled when performing GWAS in admixed populations, the extent of HetLanc needed to overcome the penalty from an additional degree of freedom in the association statistic has not been thoroughly quantified. Using extensive simulations of admixed genotypes and phenotypes we find that modeling HetLanc in its absence reduces statistical power by up to 72%. This finding is especially pronounced in the presence of allele frequency differentiation. We replicate simulation results using 4,327 African-European admixed genomes from the UK Biobank for 12 traits to find that for most significant SNPs HetLanc is not large enough for GWAS to benefit from modeling heterogeneity.

Abstract Recent works have shown that SNP-heritability—which is dominated by low-effect common variants—may not be the most relevant quantity for localizing high-effect/critical disease genes. Here, we introduce methods to estimate the proportion of phenotypic variance explained by a given assignment of SNPs to a single gene ( genelevel heritability ). We partition gene-level heritability across minor allele frequency (MAF) classes to find genes whose gene-level heritability is explained exclusively by “low-frequency/rare” variants (0.5% ≤ MAF < 1%). Applying our method to ~17K protein-coding genes and 25 quantitative traits in the UK Biobank (N=290K), we find that, on average across traits, ~2.5% of nonzero-heritability genes have a rare-variant component, and only ~0.8% (370 gene-trait pairs) have heritability exclusively from rare variants. Of these 370 gene-trait pairs, 37% were not detected by existing gene-level association testing methods, likely because existing methods combine signal from all variants in a region irrespective of MAF class. Many of the additional genes we identify are implicated in phenotypically related Mendelian disorders or congenital developmental disorders, providing further evidence of their trait-relevance. Notably, the rare-variant component of gene-level heritability exhibits trends different from those of common-variant gene-level heritability. For example, while total gene-level heritability increases with gene length, the rare-variant component is significantly larger among shorter genes; the cumulative distributions of gene-level heritability also vary across traits and reveal differences in the relative contributions of rare/common variants to overall gene-level polygenicity. We conclude that the proportion of gene-level heritability attributable to low-frequency/rare variation can yield novel insights into complex-trait genetic architecture.

Recent studies have demonstrated that polygenic risk scores (PRS) trained on multi-ancestry data can improve prediction accuracy in groups historically underrepresented in genomic studies, but the availability of linked health and genetic data from large-scale diverse cohorts representative of a wide spectrum of human diversity remains limited. To address this need, the All of Us research program (AoU) generated whole-genome sequences of 245,388 individuals who collectively reflect the diversity of the USA. Leveraging this resource and another widely-used population-scale biobank, the UK Biobank (UKB) with a half million participants, we developed PRS trained on multi-ancestry and multi-biobank data with up to ~750,000 participants for 32 common, complex traits and diseases across a range of genetic architectures. We then compared effects of ancestry, PRS methodology, and genetic architecture on PRS accuracy across a held out subset of ancestrally diverse AoU participants. Due to the more heterogeneous study design of AoU, we found lower heritability on average compared to UKB (0.075 vs 0.165), which limited the maximal achievable PRS accuracy in AoU. Overall, we found that the increased diversity of AoU significantly improved PRS performance in some participants in AoU, especially underrepresented individuals, across multiple phenotypes. Notably, maximizing sample size by combining discovery data across AoU and UKB is not the optimal approach for predicting some phenotypes in African ancestry populations; rather, using data from only AoU for these traits resulted in the greatest accuracy. This was especially true for less polygenic traits with large ancestry-enriched effects, such as neutrophil count (

Abstract Methods that link genetic variation to steady-state gene expression levels, such as expression quantitative trait loci (eQTLs), are widely used to functionally annotate trait-associated variants, but they are limited in identifying context-dependent effects on transcription. To address this challenge, we developed the cistrome-wide association study (CWAS), a framework for nominating variants that impact traits through their effects on chromatin state. CWAS associates the genetic determinants of cistromes ( e.g. , the genome-wide profiles of transcription factor binding sites or histone modifications) with traits using summary statistics from genome-wide association studies (GWAS). We performed CWASs of prostate cancer and androgen-related traits, using a reference panel of 307 prostate cistromes from 165 individuals. CWAS nominated susceptibility regulatory elements or androgen receptor (AR) binding sites at 52 out of 98 known prostate cancer GWAS loci and implicated an additional 17 novel loci. We functionally validated a subset of our results using CRISPRi and in vitro reporter assays. At 28 of the 52 risk loci, CWAS identified regulatory mechanisms that are not observable via eQTLs, implicating genes with complex or context-specific regulation that are overlooked by current approaches that relying on steady-state transcript measurements. CWAS genes include transcription factors that govern prostate development such as NKX3-1 , HOXB13 , GATA2 , and KLF5 . Moreover, CWAS boosts discovery power in modestly sized GWAS, identifying novel genetic associations mediated through AR binding for androgen-related phenotypes, including resistance to prostate cancer therapy. CWAS is a powerful and biologically interpretable paradigm for studying variants that influence traits by affecting context-dependent transcriptional regulation.