Abstract Antisense oligonucleotides (ASO) are promising therapies for neurological disorders, though they are unable to cross the blood-brain barrier (BBB) and must be delivered directly to the central nervous system (CNS). Here, we use a human transferrin receptor (TfR)-binding molecule to transport ASO across the BBB in mice and non-human primates, termed oligonucleotide transport vehicle (OTV). Systemically delivered OTV drives significant, cumulative, and sustained knockdown of the ASO target across multiple CNS regions and all major cell types. Further, systemic OTV delivery enables more uniform ASO biodistribution and knockdown compared to two other clinically relevant ASO delivery routes: a standard, high affinity TfR antibody, or direct ASO delivery to the CSF. Together, our data support systemically delivered OTV as a potential therapeutic platform for neurological disorders. One-Sentence Summary Systemically dosed OTV delivered via TfR1 targeting shows widespread and cumulative target knockdown in the mouse and NHP CNS.

Abstract Although the first generation of immunotherapies for Alzheimer’s disease (AD) are now clinically approved, amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) remain a major safety problem for this class of drugs. Here, we report an antibody transport vehicle (ATV) targeting the transferrin receptor (TfR) for brain delivery of amyloid beta (Aý) antibodies that significantly reduced ARIA-like lesions and improved plaque target engagement in a mouse model of amyloid deposition. Asymmetrical Fc mutations (ATV cisLALA ) allowed the molecule to selectively retain effector function only when bound to Aý while mitigating TfR-related hematology liabilities. Mice treated with ATV cisLALA :Aý exhibited broad brain parenchymal antibody distribution; in contrast, anti-Aý IgG was highly enriched at arterial perivascular spaces where vascular Aý localizes and likely plays a role in induction of ARIA. Importantly, ATV cisLALA : Aý almost completely eliminated ARIA-like lesions and vascular inflammation associated with anti-Aý treatment. Taken together, ATV cisLALA has the potential to significantly improve both safety and efficacy of Aý immunotherapy through enhanced biodistribution mediated by transport across the blood-brain barrier.