Abstract Thalamoreticular circuitry is known to play a key role in attention, cognition and the generation of sleep spindles, and is implicated in numerous brain disorders, but the cellular and synaptic mechanisms remain intractable. Therefore, we developed the first detailed computational model of mouse thalamus and thalamic reticular nucleus microcircuitry that captures morphological and biophysical properties of ∼14,000 neurons connected via ∼6M synapses, and recreates biological synaptic and gap junction connectivity. Simulations recapitulate multiple independent network-level experimental findings across different brain states, providing a novel unifying cellular and synaptic account of spontaneous and evoked activity in both wakefulness and sleep. Furthermore, we found that: 1.) inhibitory rebound produces frequency-selective enhancement of thalamic responses during wakefulness, in addition to its role in spindle generation; 2.) thalamic interactions generate the characteristic waxing and waning of spindle oscillations; and 3.) changes in thalamic excitability (e.g. due to neuromodulation) control spindle frequency and occurrence. The model is openly available and provides a new tool to interpret spindle oscillations and test hypotheses of thalamoreticular circuit function and dysfunction across different network states in health and disease.

Summary Cortical dynamics underlie many cognitive processes and emerge from complex multi-scale interactions, which can be studied in large-scale, biophysically detailed models. We present a model comprising eight somatosensory cortex subregions, 4.2 million morpho-logical and electrically-detailed neurons, and 13.2 billion local and long-range synapses. In silico tools enabled reproduction and extension of complex laboratory experiments under a single parameterization, providing strong validation. We reproduced millisecond-precise stimulus-responses, stimulus-encoding under targeted optogenetic activation, and selective propagation of stimulus-evoked activity to downstream areas. The model’s di-rect correspondence with biology generated predictions about how multiscale organisation shapes activity. We predict that structural and functional recurrency increases towards deeper layers and that stronger innervation by long-range connectivity increases local correlated activity. The model also predicts the role of inhibitory interneuron types in stimulus encoding, and of different layers in driving layer 2/3 stimulus responses. Simu-slation tools and a large subvolume of the model are made available.