Background

 Deletion and the reciprocal duplication in 16p11.2 were recently associated with autism and developmental delay. 

Method

 We indentified 27 deletions and 18 duplications of 16p11.2 were identified in 0.6% of all samples submitted for clinical array-CGH (comparative genomic hybridisation) analysis. Detailed molecular and phenotypic characterisations were performed on 17 deletion subjects and ten subjects with the duplication. 

Results

 The most common clinical manifestations in 17 deletion and 10 duplication subjects were speech/language delay and cognitive impairment. Other phenotypes in the deletion patients included motor delay (50%), seizures (∼40%), behavioural problems (∼40%), congenital anomalies (∼30%), and autism (∼20%). The phenotypes among duplication patients included motor delay (6/10), behavioural problems (especially attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)) (6/10), congenital anomalies (5/10), and seizures (3/10). Patients with the 16p11.2 deletion had statistically significant macrocephaly (p<0.0017) and 6 of the 10 patients with the duplication had microcephaly. One subject with the deletion was asymptomatic and another with the duplication had a normal cognitive and behavioural phenotype. Genomic analyses revealed additional complexity to the 16p11.2 region with mechanistic implications. The chromosomal rearrangement was de novo in all but 2 of the 10 deletion cases in which parental studies were available. Additionally, 2 de novo cases were apparently mosaic for the deletion in the analysed blood sample. Three de novo and 2 inherited cases were observed in the 5 of 10 duplication patients where data were available. 

Conclusions

 Recurrent reciprocal 16p11.2 deletion and duplication are characterised by a spectrum of primarily neurocognitive phenotypes that are subject to incomplete penetrance and variable expressivity. The autism and macrocephaly observed with deletion and ADHD and microcephaly seen in duplication patients support a diametric model of autism spectrum and psychotic spectrum behavioural phenotypes in genomic sister disorders.

There is tremendous potential for genome sequencing to improve clinical diagnosis and care once it becomes routinely accessible, but this will require formalizing research methods into clinical best practices in the areas of sequence data generation, analysis, interpretation and reporting. The CLARITY Challenge was designed to spur convergence in methods for diagnosing genetic disease starting from clinical case history and genome sequencing data. DNA samples were obtained from three families with heritable genetic disorders and genomic sequence data were donated by sequencing platform vendors. The challenge was to analyze and interpret these data with the goals of identifying disease-causing variants and reporting the findings in a clinically useful format. Participating contestant groups were solicited broadly, and an independent panel of judges evaluated their performance. A total of 30 international groups were engaged. The entries reveal a general convergence of practices on most elements of the analysis and interpretation process. However, even given this commonality of approach, only two groups identified the consensus candidate variants in all disease cases, demonstrating a need for consistent fine-tuning of the generally accepted methods. There was greater diversity of the final clinical report content and in the patient consenting process, demonstrating that these areas require additional exploration and standardization. The CLARITY Challenge provides a comprehensive assessment of current practices for using genome sequencing to diagnose and report genetic diseases. There is remarkable convergence in bioinformatic techniques, but medical interpretation and reporting are areas that require further development by many groups.

Objective

 To describe current social functioning in a clinical sample of 60 adults with autism (mean age = 44 years) who were all of average nonverbal IQ (70+) when first diagnosed (mean age = 6.75 years). 

Method

 Outcome measures included standardized diagnostic and cognitive assessments and questionnaires on social functioning. Child and adult variables related to current outcomes were explored. 

Results

 All individuals continued to meet criteria for autism spectrum disorder (ASD) on the Autism Diagnostic Interview–Revised (ADI-R), but severity of autism symptoms declined over time. Nevertheless, only 10 individuals (17%) were rated as having a "good" or "very good" outcome; the majority (60%) were assessed as having "poor" or "very poor" outcomes. The strongest predictor of adult outcome was the Reciprocal Social Interaction domain score on the ADI at diagnostic confirmation. Change over time was further examined in a subgroup (n = 44) previously assessed 20 years ago earlier (mean age = 26 years). Although severity of autism had continued to decrease during the adult period, social outcomes were poorer than in younger adulthood. 

Conclusions

 In this cohort of adults first diagnosed with autism, on average, 37 years previously, social inclusion remains very limited, despite general improvements in autism symptomatology with age. Whether these findings will be replicated in future generations of children with autism, who now have the benefits of earlier diagnosis and wider access to specialist provision, needs to be the focus of further longitudinal research.

It is well established that very few individuals with autism spectrum disorders (ASD) and an IQ below 70 are able to live independently as adults. However, even amongst children with an IQ in the normal range, outcome is very variable. Childhood factors that predict later stability, improvement or decline in cognitive functioning remain uncertain and, in particular, very little is known about trajectories in later adulthood.Changes in cognitive and language ability from childhood to adulthood were assessed in 60 individuals with autism, all of whom had an IQ in the average range as children. Mean age in childhood = 6 years (range 2-13 years); mean age in adulthood = 44 years (range 29-64 years). Trajectories of change and factors related to current cognitive abilities were explored.For the majority of participants (N = 45, 75%), who were testable both as children and adults, IQ remained very stable and language also improved over time. However, 15 individuals could not be assessed on standard tests as adults and their developmental level could be estimated only on the Vineland Adaptive Behavior Scales. Almost all these adults (apart from one who had suffered a major stroke) showed severe aggressive or self-injurious behaviours; none had ever developed language above a 3-year level, and seven had developed epilepsy.For most individuals with autism who had an IQ in the average range (i.e. ≥ 70) as children, childhood IQ proved a reliable predictor of cognitive functioning well into mid- to- later adulthood. However, a significant minority was no longer testable on standard tests as adults. Their current very low levels of functional ability were generally associated with severe behavioural disturbance and persisting and severe language impairment; 50% of these individuals had also developed epilepsy, pointing to the role of organic brain dysfunction. Implications for early intervention are discussed.

ABSTRACT Objective To conduct a retrospective analysis comparing traditional human-based consenting to an automated chat-based consenting process. Materials and Methods We developed a new chat-based consent using our IRB-approved consent forms. We leveraged a previously developed platform (Gia®, or “Genetic Information Assistant”) to deliver the chat content to candidate participants. The content included information about the study, educational information, and a quiz to assess understanding. We analyzed 144 families referred to our study during a 6-month time period. A total of 37 families completed consent using the traditional process, while 35 families completed consent using Gia. Results Engagement rates were similar between both consenting methods. The median length of the consent conversation was shorter for Gia users compared to traditional (44 vs. 76 minutes). Additionally, the total time from referral to consent completion was faster with Gia (5 vs. 16 days). Within Gia, understanding was assessed with a 10-question quiz that most participants (96%) passed. Feedback about the chat consent indicated that 86% of participants had a positive experience. Discussion Using Gia resulted in time savings for both the participant and study staff. The chatbot enables studies to reach more potential candidates. We identified five key features related to human-centered design for developing a consent chat. Conclusion This analysis suggests that it is feasible to use an automated chatbot to scale obtaining informed consent for a genomics research study. We further identify a number of advantages when using a chatbot.