Abstract Huntington’s disease (HD) is a dominantly inherited, fatal neurodegenerative disorder caused by a CAG expansion in the Huntingtin ( HTT ) gene, coding for pathologic mutant HTT protein (mHTT). Because of its gain-of-function mechanism and monogenic etiology, strategies to lower HTT are being actively investigated as disease-modifying therapies. Most approaches are currently targeted at the manifest HD stage, when clinical outcomes are used to evaluate the effectiveness of therapy. However, as almost 50% of striatal volume has been lost at the time of onset of manifest HD it would be preferable to begin therapy in the premanifest period. An unmet challenge is how to evaluate therapeutic efficacy before the presence of clinical symptoms as outcome measures. To address this, we have been developing more sensitive biomarkers such as functional neuroimaging with the goal of identifying noninvasive biomarkers that provide insight into the best time to introduce HTT-lowering treatment. In this study, we mapped the temporal trajectories of arteriolar cerebral blood volumes (CBVa) using inflow-based vascular-space-occupancy (iVASO) MRI technique in an HD mouse model. Significantly elevated CBVa was evident in premanifest zQ175 HD mice prior to motor deficits and striatal atrophy, recapitulating altered CBVa in human premanifest HD. CRISPR/Cas9-mediated non-allele-specific HTT silencing in striatal neurons restored altered CBVa in premanifest zQ175 mice, delayed onset of striatal atrophy, and slowed the progression of motor phenotype and brain pathology. This study showed the potential of CBVa as a noninvasive fMRI biomarker for premanifest HD clinical trials and demonstrates long-term benefits of introducing an HTT lowering treatment in the premanifest HD.

The accumulation of mutant huntingtin protein aggregates in neurons is a pathological hallmark of Huntington's disease (HD). The glymphatic system, a brain-wide perivascular network, facilitates the exchange of interstitial fluid (ISF) and cerebrospinal fluid (CSF), supporting interstitial solute clearance of brain wastes. In this study, we employed dynamic glucose-enhanced (DGE) MRI to measure D-glucose clearance from CSF as a tool to predict glymphatic function in a mouse model of HD. We found significantly diminished CSF clearance efficiency in HD mice prior to phenotypic onset. The impairment of CSF clearance efficiency worsened with disease progression. These DGE MRI findings in compromised glymphatic function were further confirmed with fluorescence-based imaging of CSF tracer influx, suggesting an impaired glymphatic function in premanifest HD. Moreover, expression of the astroglial water channel aquaporin-4 (AQP4) in the perivascular compartment, a key mediator of glymphatic function, was significantly diminished in both HD mouse brain and human HD brain. Our data, acquired using a clinically translatable MRI, indicate a perturbed glymphatic network in the HD brain. Further validation of these findings in clinical studies will provide insights into the potential of glymphatic clearance as a therapeutic target as well as an early biomarker in HD.

Objective The 48‐week, phase 2 SLEek study (NCT03978520) evaluated the efficacy and safety of upadacitinib (JAK inhibitor) and elsubrutinib (BTK inhibitor) alone or in combination (ABBV‐599) in adults with moderately to severely active systemic lupus erythematosus (SLE). Methods Patients were randomized 1:1:1:1:1 to elsubrutinib 60 mg and upadacitinib 30 mg once daily (ABBV‐599 high dose), elsubrutinib 60 mg and upadacitinib 15 mg once daily (ABBV‐599 low dose), elsubrutinib 60 mg once daily (QD), upadacitinib 30 mg QD, or placebo QD. The primary endpoint was the proportion of patients achieving both Systemic Lupus Erythematosus Responder Index 4 (SRI‐4) and glucocorticoid dose ≤10 mg QD at week 24. Additional assessments through week 48 included British Isles Lupus Assessment Group‐Based Composite Lupus Assessment (BICLA) and Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) responses, number of flares, time to first flare, and adverse events. Results The study enrolled 341 patients. The ABBV‐599 low dose and elsubrutinib arms were discontinued after a planned interim analysis showed lack of efficacy (no safety concerns). More patients achieved the primary endpoint with upadacitinib (54.8%; P = 0.028) and ABBV‐599 high dose (48.5%; P = 0.081) versus placebo (37.3%). SRI‐4, BICLA, and LLDAS response rates were higher for both upadacitinib and ABBV‐599 high dose versus placebo at weeks 24 and 48. Flares were reduced, and time to first flare through week 48 was substantially delayed with both upadacitinib and ABBV‐599 high dose versus placebo. No new safety signals were observed beyond those previously reported for upadacitinib or elsubrutinib. Conclusion Upadacitinib 30 mg alone or in combination with elsubrutinib (ABBV‐599 high dose) demonstrated significant improvements in SLE disease activity and reduced flares and were well tolerated through 48 weeks. image

Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder that presents with progressive motor, mental, and cognitive impairment leading to early disability and mortality. The accumulation of mutant huntingtin protein aggregates in neurons is a pathological hallmark of HD. The glymphatic system, a brain-wide perivascular network, facilitates the exchange of interstitial fluid (ISF) and cerebrospinal fluid (CSF), supporting interstitial solute clearance including abnormal proteins from mammalian brains. In this study, we employed dynamic glucose-enhanced (DGE) MRI to measure D-glucose clearance from CSF as a tool to assess CSF clearance capacity to predict glymphatic function in a mouse model of HD. Our results demonstrate significantly diminished CSF clearance efficiency in premanifest zQ175 HD mice. The impairment of CSF clearance of D-glucose, measured by DGE MRI, worsened with disease progression. These DGE MRI findings in compromised glymphatic function in HD mice were further confirmed with fluorescence-based imaging of glymphatic CSF tracer influx, suggesting an impaired glymphatic function in premanifest stage of HD. Moreover, expression of the astroglial water channel aquaporin-4 (AQP4) in the perivascular compartment, a key mediator of glymphatic function, was significantly diminished in both HD mouse brain as well as postmortem human HD brain. Our data, acquired using a clinically translatable MRI approach, indicate a perturbed glymphatic network in the HD brain as early as in the premanifest stage. Further validation of these findings in clinical studies should provide insights into potential of glymphatic clearance as a HD biomarker and for glymphatic functioning as a disease-modifying therapeutic target for HD.