Profiling transcription—a SLAM dunk Identification of the direct target genes of transcription factors could shed light on how healthy cells become malignant. Muhar et al. applied a modified version of a transcript-mapping method called SLAM-seq to identify the target genes of two transcriptional regulators of major interest in cancer research (see the Perspective by Sabò and Amati). The MYC oncoprotein selectively activates transcription of just a few genes, primarily those involved in basic cell metabolism. In contrast, BRD4, a bromodomain-containing protein that is being targeted for cancer therapy, activates transcription of many genes. Science , this issue p. 800 ; see also p. 713

Abstract Despite the high prevalence of cancers driven by KRAS mutations, to date only the G12C mutation has been clinically proven to be druggable via covalent targeting of the mutated cysteine amino acid residue 1 . However, in many cancer indications other KRAS mutations, such as G12D and -V, are far more prevalent and small molecule concepts that can address a wider variety of oncogenic KRAS alleles are in high clinical demand 2 . Here we show that a single small molecule can be used to simultaneously and potently degrade 13 out of 17 of the most prevalent oncogenic KRAS alleles, including those not yet tractable by inhibitors. Compared with inhibition, degradation of oncogenic KRAS results in more profound and sustained pathway modulation across a broad range of KRAS mutant cell lines. As a result, KRAS degraders inhibit growth of the majority of cancer cell lines driven by KRAS mutations while sparing models without genetic KRAS aberrations. Finally, we demonstrate that pharmacological degradation of oncogenic KRAS leads to tumour regression in vivo . Together, these findings unveil a new path towards addressing KRAS driven cancers with small molecule degraders.

Mutations in the Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) protein are highly prevalent in cancer. However, small-molecule concepts that address oncogenic KRAS alleles remain elusive beyond replacing glycine at position 12 with cysteine (G12C), which is clinically drugged through covalent inhibitors. Guided by biophysical and structural studies of ternary complexes, we designed a heterobifunctional small molecule that potently degrades 13 out of 17 of the most prevalent oncogenic KRAS alleles. Compared with inhibition, KRAS degradation results in more profound and sustained pathway modulation across a broad range of KRAS mutant cell lines, killing cancer cells while sparing models without genetic KRAS aberrations. Pharmacological degradation of oncogenic KRAS was tolerated and led to tumor regression in vivo. Together, these findings unveil a new path toward addressing KRAS-driven cancers with small-molecule degraders.

Abstract Genetic networks are characterized by extensive buffering. During tumour evolution, disruption of these functional redundancies can create de novo vulnerabilities that are specific to cancer cells. In this regard, paralog genes are of particular interest, as the loss of one paralog gene can render tumour cells dependent on a remaining paralog. To systematically identify cancer-relevant paralog dependencies, we searched for candidate dependencies using CRISPR screens and publicly available loss-of-function datasets. Our analysis revealed >2,000 potential candidate dependencies, several of which were subsequently experimentally validated. We provide evidence that DNAJC15-DNAJC19, FAM50A-FAM50B and RPP25-RPP25L are novel cancer relevant paralog dependencies. Importantly, our analysis also revealed unexpected redundancies between sex chromosome genes. We show that chrX- and chrY- encoded paralogs, as exemplified by ZFX-ZFY, DDX3X-DDX3Y and EIF1AX-EIF1AY , are functionally linked so that tumour cell lines from male patients with Y-chromosome loss become exquisitely dependent on the chrX-encoded gene. We therefore propose genetic redundancies between chrX- and chrY- encoded paralogs as a general therapeutic strategy for human tumours that have lost the Y-chromosome.