Neoadjuvant chemotherapy and radiation followed by surgical resection of the rectum is a standard treatment for locally advanced rectal cancer. A subset of rectal cancer is caused by a deficiency in mismatch repair. Because mismatch repair–deficient colorectal cancer is responsive to programmed death 1 (PD-1) blockade in the context of metastatic disease, it was hypothesized that checkpoint blockade could be effective in patients with mismatch repair–deficient, locally advanced rectal cancer.

The relationship between intestinal microbiota composition and acute graft-versus-host disease (GVHD) after allogeneic blood/marrow transplantation (allo-BMT) is not well understood. Intestinal bacteria have long been thought to contribute to GVHD pathophysiology, but recent animal studies in nontransplant settings have found that anti-inflammatory effects are mediated by certain subpopulations of intestinal commensals. Hypothesizing that a more nuanced relationship may exist between the intestinal bacteria and GVHD, we evaluated the fecal bacterial composition of 64 patients 12 days after BMT. We found that increased bacterial diversity was associated with reduced GVHD-related mortality. Furthermore, harboring increased amounts of bacteria belonging to the genus Blautia was associated with reduced GVHD lethality in this cohort and was confirmed in another independent cohort of 51 patients from the same institution. Blautia abundance was also associated with improved overall survival. We evaluated the abundance of Blautia with respect to clinical factors and found that loss of Blautia was associated with treatment with antibiotics that inhibit anaerobic bacteria and receiving total parenteral nutrition for longer durations. We conclude that increased abundance of commensal bacteria belonging to the Blautia genus is associated with reduced lethal GVHD and improved overall survival.

Purpose The major causes of mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation (allo-HCT) are relapse, graft-versus-host disease (GVHD), and infection. We have reported previously that alterations in the intestinal flora are associated with GVHD, bacteremia, and reduced overall survival after allo-HCT. Because intestinal bacteria are potent modulators of systemic immune responses, including antitumor effects, we hypothesized that components of the intestinal flora could be associated with relapse after allo-HCT. Methods The intestinal microbiota of 541 patients admitted for allo-HCT was profiled by means of 16S ribosomal sequencing of prospectively collected stool samples. We examined the relationship between abundance of microbiota species or groups of related species and relapse/progression of disease during 2 years of follow-up time after allo-HCT by using cause-specific proportional hazards in a retrospective discovery-validation cohort study. Results Higher abundance of a bacterial group composed mostly of Eubacterium limosum in the validation set was associated with a decreased risk of relapse/progression of disease (hazard ratio [HR], 0.82 per 10-fold increase in abundance; 95% CI, 0.71 to 0.95; P = .009). When the patients were categorized according to presence or absence of this bacterial group, presence also was associated with less relapse/progression of disease (HR, 0.52; 95% CI, 0.31 to 0.87; P = .01). The 2-year cumulative incidences of relapse/progression among patients with and without this group of bacteria were 19.8% and 33.8%, respectively. These associations remained significant in multivariable models and were strongest among recipients of T-cell–replete allografts. Conclusion We found associations between the abundance of a group of bacteria in the intestinal flora and relapse/progression of disease after allo-HCT. These might serve as potential biomarkers or therapeutic targets to prevent relapse and improve survival after allo-HCT.

Coronavirus-2019 (COVID-19) mortality is higher in patients with cancer than in the general population, yet the cancer-associated risk factors for COVID-19 adverse outcomes are not fully characterized.

e15521 Background: The rising incidence of young-onset colorectal cancers (YO-CRC) in individuals < 50 years old is alarming. Despite the updated USPSTF recommended age for CRC screening ( < 45) in 2021, disparities in receiving proper care for YO-CRC remained largely under addressed. We sought to identify modifiable disparities to be addressed with future interventions for patients with YO-rectal cancer (YO-RC). Methods: We analyzed a cohort of patients with newly diagnosed YO-RC from 2001 to 2023 at a large academic center in Northeast Ohio. Demographic data included sex, race, age, smoking status, and poverty index. A retrospective chart review was completed to assess diagnosis date and time from symptom onset to diagnosis. Access to guideline-concordant care was assessed via clinic visits with specialty providers in medical oncology, radiation oncology, colorectal surgery, genetics, and onco-fertility. Chi-square testing and Cox regression modeling was used for statistical analyses. Results: We identified 83 patients with YO-RC, 52% female (n = 43) and 48% male (n = 40), of which 76% were White (n = 63), 21% Black (n = 17), 2% Hispanic (n = 2), and 1% Asian (n = 1). Median age at diagnosis was 44 years (IQR[39-49]). Non-White (NW) patients had a greater delay from symptom onset to diagnosis compared to White (W) patients, with an average time of 6.9mo vs 1.3mo (p < 0.00001). Colonoscopy completion rates after symptom onset for NW and W patients at 2-months was 11% vs 81% and 33% vs 98% at 4-months (p < 0.0001, respectively). Rate of access to specialty care once diagnosed was not statistically significant for either groups, but there is a lower percentage of all YO-RC patients who accessed onco-fertility (13%, n = 11) or genetics services (46%, n = 38). The median 1-year overall survival was 50% for NW patients vs 85.7% for W patients, which was statically significant on univariate analysis (p = 0.04), but not on multivariate analysis. Conclusions: We found significant disparities for YO-RC from symptom onset to diagnosis with longer delays noted in NW patients. Such delays in diagnosis may lead to higher staging upon presentation and impact survival. Once a diagnosis was made, access to specialty oncology care rates was similar across groups. This study encourages further evaluation and consideration of socioeconomic factors and care access patterns to address disparities in diagnosis, access, and treatment of YO-CRC. [Table: see text]

e23320 Background: A significant portion of cancer patients are treated with immune checkpoint inhibitors (ICI) and many experience immune related adverse events (irAE) which impact treatment and outcomes. A paucity of data exists related to use of ICIs in Early Onset Cancers (EOC), their irAE, and its correlation to outcomes. Methods: A single institution database of immunotherapy use from an NCI-designated cancer center (NCI-CC) was reviewed with patients treated from 2010-2019. Two cohorts were examined: EOC (age ≤50 at diagnosis), and age > 50. Clinically significant irAEs were defined as those requiring hospitalization (≥grade 3). Pearson's Chi-squared test and Fisher's exact test were used for analysis. Significance was defined as p < 0.05. Results: A total of 1067 patients were identified, 173 were EOC. Race and ethnicity were similar between groups, the EOC group had significantly higher proportion of females, private insurance, working, single, treated at main campus, and ECOG 0. Main cancer types in EOCs were skin cancers (38.2%), lung (16.2%), and heme malignancies (11.6%); those > 50 were lung (46.6%), skin cancer (21.6%), and GU malignancies (11.2%). Stages of cancer were not statistically different nor was type or doses of ICI. EOCs were more likely to get a greater number of ICIs. IrAE requiring hospitalization were similar between groups; 20 (11.6%) in EOC vs 95 (10.6%) in > 50. There was no difference in the incidence of specific irAEs. Further stratification of EOC cohort by age group 13-30, 31-40, and 41-50 demonstrated no difference in experience of an irAE. Ipilimumab had the highest incidence of irAE in EOC; 12 (75.0%) vs 52 (33.1%), as did receiving 2+ ICIs: 11 (68.8%). The number of doses of a specific ICI was not correlated to irAE in EOC. EOC patients without an irAE were more likely to have a disease response; either stable disease, partial response, or a complete response: 21 (70.0%) vs 1 (12.5%); there was no difference in mortality. Conclusions: In a single NCI-CC review of ICI use, EOC had no difference in ≥grade 3 irAEs or in specific irAEs relative to older adults. Within EOCs, those who experienced a significant irAE were more likely to have received Ipilimumab or 2+ ICIs and were less likely to obtain a response to treatment, although mortality was not different. [Table: see text]

Metastasis is the principal cause of cancer death, yet we lack an understanding of metastatic cell states, their relationship to primary tumor states, and the mechanisms by which they transition. In a cohort of biospecimen trios from same-patient normal colon, primary and metastatic colorectal cancer, we show that while primary tumors largely adopt LGR5 + intestinal stem-like states, metastases display progressive plasticity. Loss of intestinal cell states is accompanied by reprogramming into a highly conserved fetal progenitor state, followed by non-canonical differentiation into divergent squamous and neuroendocrine-like states, which is exacerbated by chemotherapy and associated with poor patient survival. Using matched patient-derived organoids, we demonstrate that metastatic cancer cells exhibit greater cell-autonomous multilineage differentiation potential in response to microenvironment cues than their intestinal lineage-restricted primary tumor counterparts. We identify PROX1 as a stabilizer of intestinal lineage in the fetal progenitor state, whose downregulation licenses non-canonical reprogramming.

ABSTRACT Resistance mechanisms and heterogeneity in HER2-positive gastric cancers (GC) limit trastuzumab benefit in 32% of patients, and other targeted therapies have failed in clinical trials. Using genomic data from patient tissue, patient-derived xenografts (PDXs), partially humanized biological models, and HER2-targeted imaging we identified caveolin-1 (CAV1) as a complementary biomarker in GC selection for trastuzumab therapy. In retrospective analyses of samples from patients enrolled on trastuzumab trials, the CAV1-high profile was associated with low membrane HER2 density and reduced patient survival. We found a negative correlation between CAV1 tumoral protein levels – a major protein of cholesterol-rich membrane domains – and trastuzumab-drug conjugate TDM1 tumor uptake. Finally, CAV1 depletion using knockdown or pharmacologic approaches was shown to increase HER2-directed immunoPET uptake and TDM1 efficacy in GC with incomplete HER2 membranous reactivity. In support of these findings, background statin use in patients is associated with enhanced antibody efficacy. Together, this work provides mechanistic justification and clinical evidence that require prospective investigation of HER2-targeted therapies combined with statins to delay drug resistance in GC. SIGNIFICANCE This study identifies how CAV1 protein expression and statin use relate to GC response in HER2-targeted imaging and therapeutic approaches. In addition, to support the synergy of CAV1 depletion with TDM1 observed in mouse models, we demonstrate that statin users had better clinical responses to antibody-based therapies in HER2 + GC.

ABSTRACT Background There has been a paradoxical rise in young‐onset gastric cancer (YOGC), defined as gastric cancer (GC) diagnosed before age 50. Precursor lesions may contribute to pathogenesis, though their role in progression to different histologic subtypes is unclear. The impact of self‐reported race is also poorly characterized and may be unreliable as a proxy for genetic differences. We aimed to compare differences in histology and genetic ancestry between YOGC and average‐onset gastric cancer (AOGC). Methods This retrospective cohort included all patients with GC at Memorial Sloan Kettering (MSK) from January 2013 to March 2021. Data on demographics, tumor characteristics, and precursor lesions were collected. Genetic ancestry was inferred from MSK‐Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets panel. Results Of 1685 individuals with GC, 290 had YOGC. Compared to AOGC, individuals with YOGC tended to be female, Hispanic, foreign‐born, and feature diffuse‐type histology. YOGC was less likely to have precursor lesions, including intestinal metaplasia (20% vs. 37%, p < 0.01) and dysplasia (4% vs. 14%, p < 0.01). Of 560 patients with ancestry data, 127 had YOGC. Admixed, East Asian, and South Asian ancestries were more likely to present with YOGC while Europeans presented with AOGC. Intestinal metaplasia was enriched among East Asians, maintained when stratifying by histology and GC onset. Conclusions We observed YOGC was more common in East and South Asians, and while YOGC may be less likely to develop in the setting of precursor lesions these high‐risk states may also be enriched in East Asians. Future research is needed to understand drivers behind such differences and outcome disparities given these individuals may be less amenable to endoscopic interventions.

4172 Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) carries a poor prognosis with a 5-year relative survival rate of 13%. Surgical resection is the only curative treatment option, but less than 20% of patients are eligible at diagnosis. A subset of patients with locally advanced disease can become candidates for resection with neoadjuvant (NA) therapy. mFOLFIRINOX is the standard of care in the adjuvant setting, with extrapolated data supporting its use in the NA setting. CPI-613/Devimistat (D) is a small molecule that targets mitochondrial metabolism in tumor cells leading to ROS-mediated apoptosis. A phase III trial of mFOLFIRINOX + D at 500 mg/m2 in metastatic PDA did not meet primary endpoint of overall survival (OS). Here we present the results of the combination’s use at standard and escalated doses in LAPC and BRPC. Methods: In this investigator-initiated, single-center, phase I/II, open-label trial treatment-naïve patients with investigator assessed LAPC or BRPC were treated with mFOLFIRINOX in 14 day cycles + D. In the standard dosing (SD) cohort, patients received D at 500mg/m2 while in the dose escalation (DE) cohort; D at 750 mg/m2 or 1000 mg/m2 was used. Radiographic response was assessed every 8 weeks. Patients who remained unresectable after 12 cycles could receive additional standard treatments, including chemoradiotherapy. The primary endpoint was median overall survival (mOS), with the study powered to show a mOS improvement from the historical standard of 14 months to 28 months with mFOLFIRINOX + D. Secondary endpoints were median progression free survival (mPFS), percent resected, and safety outcomes. NCT03699319 Results: Between Dec 2018 and Mar 2022, 37 patients and 11 patients enrolled in the SD and DE cohorts. Median age 69 years (range 47-78), male/female (27/21), Caucasian (83%), LAPC/BRPC (34/14). One patient (2%) withdrew, 4 patients (8%) discontinued treatment due to toxicity, 9 patients (19%) had progressive disease prior to completion of 12 cycles. In all patients mOS was 16.3 months and mPFS was 10.7 months. By cohort: SD/DE mOS: 16.2/17.6 months (p=0.56). Fourteen patients (29%) had partial response by RECIST 1.1. Twenty patients (41.7%) had resection; mOS 29.7 months. In the SD cohort, 78% and 24% of patients had grade 3 and/or 4 AEs. There were no dose limiting toxicities (DLT) in the DE cohort, and eight patients received the maximum dose of 1000 mg/m2 of D. After the DLT period, 100% patients in DE cohort had grade 3 toxicity and 55% had grade 4 toxicity. For all the most common toxicities (gr3,4) were neutropenia (27%,25%), diarrhea (25%,0), anorexia wt. loss (23%,0), nausea/vomiting (23%,0). Conclusions: The combination of mFOLFIRINOX and D is feasible in the LAPC/BRPC population at increased dose levels of D; however, it did not meet the primary endpoint of doubling OS compared to historical controls. Clinical trial information: NCT03699319 .