Summary

Background

 CSF and PET biomarkers of amyloid β and tau accurately detect Alzheimer's disease pathology, but the invasiveness, high cost, and poor availability of these detection methods restrict their widespread use as clinical diagnostic tools. CSF tau phosphorylated at threonine 181 (p-tau181) is a highly specific biomarker for Alzheimer's disease pathology. We aimed to assess whether blood p-tau181 could be used as a biomarker for Alzheimer's disease and for prediction of cognitive decline and hippocampal atrophy. 

Methods

 We developed and validated an ultrasensitive blood immunoassay for p-tau181. Assay performance was evaluated in four clinic-based prospective cohorts. The discovery cohort comprised patients with Alzheimer's disease and age-matched controls. Two validation cohorts (TRIAD and BioFINDER-2) included cognitively unimpaired older adults (mean age 63–69 years), participants with mild cognitive impairment (MCI), Alzheimer's disease, and frontotemporal dementia. In addition, TRIAD included healthy young adults (mean age 23 years) and BioFINDER-2 included patients with other neurodegenerative disorders. The primary care cohort, which recruited participants in Montreal, Canada, comprised control participants from the community without a diagnosis of a neurological condition and patients referred from primary care physicians of the Canadian National Health Service for specialist care. Concentrations of plasma p-tau181 were compared with established CSF and PET biomarkers and longitudinal measurements using Spearman correlation, area under the curve (AUC), and linear regression analyses. 

Findings

 We studied 37 individuals in the discovery cohort, 226 in the first validation cohort (TRIAD), 763 in the second validation cohort (BioFINDER-2), and 105 in the primary care cohort (n=1131 individuals). In all cohorts, plasma p-tau181 showed gradual increases along the Alzheimer's disease continuum, from the lowest concentrations in amyloid β-negative young adults and cognitively unimpaired older adults, through higher concentrations in the amyloid β-positive cognitively unimpaired older adults and MCI groups, to the highest concentrations in the amyloid β-positive MCI and Alzheimer's disease groups (p<0·001, Alzheimer's disease vs all other groups). Plasma p-tau181 distinguished Alzheimer's disease dementia from amyloid β-negative young adults (AUC=99·40%) and cognitively unimpaired older adults (AUC=90·21–98·24% across cohorts), as well as other neurodegenerative disorders, including frontotemporal dementia (AUC=82·76–100% across cohorts), vascular dementia (AUC=92·13%), progressive supranuclear palsy or corticobasal syndrome (AUC=88·47%), and Parkinson's disease or multiple systems atrophy (AUC=81·90%). Plasma p-tau181 was associated with PET-measured cerebral tau (AUC=83·08–93·11% across cohorts) and amyloid β (AUC=76·14–88·09% across cohorts) pathologies, and 1-year cognitive decline (p=0·0015) and hippocampal atrophy (p=0·015). In the primary care cohort, plasma p-tau181 discriminated Alzheimer's disease from young adults (AUC=100%) and cognitively unimpaired older adults (AUC=84·44%), but not from MCI (AUC=55·00%). 

Interpretation

 Blood p-tau181 can predict tau and amyloid β pathologies, differentiate Alzheimer's disease from other neurodegenerative disorders, and identify Alzheimer's disease across the clinical continuum. Blood p-tau181 could be used as a simple, accessible, and scalable test for screening and diagnosis of Alzheimer's disease. 

Funding

 Alzheimer Drug Discovery Foundation, European Research Council, Swedish Research Council, Swedish Alzheimer Foundation, Swedish Dementia Foundation, Alzheimer Society Research Program.

Glial fibrillary acidic protein (GFAP) is a marker of reactive astrogliosis that increases in the cerebrospinal fluid (CSF) and blood of individuals with Alzheimer disease (AD). However, it is not known whether there are differences in blood GFAP levels across the entire AD continuum and whether its performance is similar to that of CSF GFAP.To evaluate plasma GFAP levels throughout the entire AD continuum, from preclinical AD to AD dementia, compared with CSF GFAP.This observational, cross-sectional study collected data from July 29, 2014, to January 31, 2020, from 3 centers. The Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD) cohort (Montreal, Canada) included individuals in the entire AD continuum. Results were confirmed in the Alzheimer's and Families (ALFA+) study (Barcelona, Spain), which included individuals with preclinical AD, and the BioCogBank Paris Lariboisière cohort (Paris, France), which included individuals with symptomatic AD.Plasma and CSF GFAP levels measured with a Simoa assay were the main outcome. Other measurements included levels of CSF amyloid-β 42/40 (Aβ42/40), phosphorylated tau181 (p-tau181), neurofilament light (NfL), Chitinase-3-like protein 1 (YKL40), and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (sTREM2) and levels of plasma p-tau181 and NfL. Results of amyloid positron emission tomography (PET) were available in TRIAD and ALFA+, and results of tau PET were available in TRIAD.A total of 300 TRIAD participants (177 women [59.0%]; mean [SD] age, 64.6 [17.6] years), 384 ALFA+ participants (234 women [60.9%]; mean [SD] age, 61.1 [4.7] years), and 187 BioCogBank Paris Lariboisière participants (116 women [62.0%]; mean [SD] age, 69.9 [9.2] years) were included. Plasma GFAP levels were significantly higher in individuals with preclinical AD in comparison with cognitively unimpaired (CU) Aβ-negative individuals (TRIAD: Aβ-negative mean [SD], 185.1 [93.5] pg/mL, Aβ-positive mean [SD], 285.0 [142.6] pg/mL; ALFA+: Aβ-negative mean [SD], 121.9 [42.4] pg/mL, Aβ-positive mean [SD], 169.9 [78.5] pg/mL). Plasma GFAP levels were also higher among individuals in symptomatic stages of the AD continuum (TRIAD: CU Aβ-positive mean [SD], 285.0 [142.6] pg/mL, mild cognitive impairment [MCI] Aβ-positive mean [SD], 332.5 [153.6] pg/mL; AD mean [SD], 388.1 [152.8] pg/mL vs CU Aβ-negative mean [SD], 185.1 [93.5] pg/mL; Paris: MCI Aβ-positive, mean [SD], 368.6 [158.5] pg/mL; AD dementia, mean [SD], 376.4 [179.6] pg/mL vs CU Aβ-negative mean [SD], 161.2 [67.1] pg/mL). Plasma GFAP magnitude changes were consistently higher than those of CSF GFAP. Plasma GFAP more accurately discriminated Aβ-positive from Aβ-negative individuals than CSF GFAP (area under the curve for plasma GFAP, 0.69-0.86; area under the curve for CSF GFAP, 0.59-0.76). Moreover, plasma GFAP levels were positively associated with tau pathology only among individuals with concomitant Aβ pathology.This study suggests that plasma GFAP is a sensitive biomarker for detecting and tracking reactive astrogliosis and Aβ pathology even among individuals in the early stages of AD.

18F-THK5351 is a quinoline-derived tau imaging agent with high affinity to paired helical filaments (PHF). However, high levels of 18F-THK5351 retention in brain regions thought to contain negligible concentrations of PHF raise questions about the interpretation of the positron emission tomography (PET) signals, particularly given previously described interactions between quinolone derivatives and monoamine oxidase B (MAO-B). Here, we tested the effects of MAO-B inhibition on 18F-THK5351 brain uptake using PET and autoradiography.Eight participants (five mild cognitive impairment, two Alzheimer's disease, and one progressive supranuclear palsy) had baseline 18F-AZD4694 and 18F-THK5351 scans in order to quantify brain amyloid and PHF load, respectively. A second 18F-THK5351 scan was conducted 1 week later, 1 h after a 10-mg oral dose of selegiline. Three out of eight patients also had a third 18F-THK5351 scan 9-28 days after the selegiline administration. The primary outcome measure was standardized uptake value (SUV), calculated using tissue radioactivity concentration from 50 to 70 min after 18F-THK5351 injection, normalizing for body weight and injected radioactivity. The SUV ratio (SUVR) was determined using the cerebellar cortex as the reference region. 18F-THK5351 competition autoradiography studies in postmortem tissue were conducted using 150 and 500 nM selegiline.At baseline, 18F-THK5351 SUVs were highest in the basal ganglia (0.64 ± 0.11) and thalamus (0.62 ± 0.14). In the post-selegiline scans, the regional SUVs were reduced on average by 36.7% to 51.8%, with the greatest reduction noted in the thalamus (51.8%) and basal ganglia (51.4%). MAO-B inhibition also reduced 18F-THK5351 SUVs in the cerebellar cortex (41.6%). The SUVs remained reduced in the three patients imaged at 9-28 days. Tissue autoradiography confirmed the effects of MAO-B inhibition on 18F-THK5351 uptake.These results indicate that the interpretation of 18F-THK5351 PET images, with respect to tau, is confounded by the high MAO-B availability across the entire brain. In addition, the heterogeneous MAO-B availability across the cortex may limit the interpretation of 18F-THK5351 scans using reference region methods.

Gold-standard diagnosis of Alzheimer's disease (AD) relies on histopathological staging systems. Using the topographical information from [18F]MK6240 tau positron-emission tomography (PET), we applied the Braak tau staging system to 324 living individuals. We used PET-based Braak stage to model the trajectories of amyloid-β, phosphorylated tau (pTau) in cerebrospinal fluid (pTau181, pTau217, pTau231 and pTau235) and plasma (pTau181 and pTau231), neurodegeneration and cognitive symptoms. We identified nonlinear AD biomarker trajectories corresponding to the spatial extent of tau-PET, with modest biomarker changes detectable by Braak stage II and significant changes occurring at stages III-IV, followed by plateaus. Early Braak stages were associated with isolated memory impairment, whereas Braak stages V-VI were incompatible with normal cognition. In 159 individuals with follow-up tau-PET, progression beyond stage III took place uniquely in the presence of amyloid-β positivity. Our findings support PET-based Braak staging as a framework to model the natural history of AD and monitor AD severity in living humans.

Abstract Neuronal dysfunction and cognitive deterioration in Alzheimer’s disease (AD) are likely caused by multiple pathophysiological factors. However, evidence in humans remains scarce, necessitating improved non-invasive techniques and integrative mechanistic models. Here, we introduce personalized brain activity models incorporating functional MRI, amyloid-β (Aβ) and tau-PET from AD-related participants (N=132). Within the model assumptions, electrophysiological activity is mediated by toxic protein deposition. Our integrative subject-specific approach uncovers key patho-mechanistic interactions, including synergistic Aβ and tau effects on cognitive impairment and neuronal excitability increases with disease progression. The data-derived neuronal excitability values strongly predict clinically relevant AD plasma biomarker concentrations (p-tau217, p-tau231, p-tau181, GFAP). Furthermore, our results reproduce hallmark AD electrophysiological alterations (theta band activity enhancement and alpha reductions) which occur with Aβ-positivity and after limbic tau involvement. Microglial activation influences on neuronal activity are less definitive, potentially due to neuroimaging limitations in mapping neuroprotective vs detrimental phenotypes. Mechanistic brain activity models can further clarify intricate neurodegenerative processes and accelerate preventive/treatment interventions.

Abstract Fronto-temporal dementia (FTD) is a neurodegenerative disease characterized by focal atrophy of the gray matter (GM), especially in the frontal and temporal regions. Recent studies suggest a framework where white matter (WM) atrophy plays an important role in FTD pathophysiology. However, these studies often overlook the fact that WM tracts bridging different brain regions may have different vulnerabilities to the disease and the relative contribution of GM atrophy to this WM model, resulting in a less comprehensive understanding of the relationship between clinical symptoms and pathology. Here, by leveraging the sensitivity of advanced diffusion MRI modelling and metrics to precise white matter microstructural properties, we aim to clarify the relative contributions of WM fibers and GM atrophy to the cognitive symptoms typically found in FTD. A total of 155 participant from the Frontotemporal Lobar Degeneration Neuroimaging Initiative (FTLDNI) were analysed, including 68 normal elderly controls (CN), 28 behavioral variants (BV), 26 sematic variants (SV) and 30 progressive non fluent aphasia variants (PNFA) of FTD. Diffusion MRI analysis was performed using two complementary techniques: whole brain fixel-based analysis (FBA) and structural connectivity based on probabilistic tractography. Whole brain GM atrophy was assessed using voxel-based morphometry (VBM). Using a common factor analysis to extract a semantic and an executive factor, we aim to test the relative contribution of WM and GM of specific tracts in predicting cognition. We found that semantic symptoms were mainly dependent on short-range WM fiber disruption, while damage to long-range WM fibers was preferentially associated to executive dysfunction with the GM contribution to cognition being predominant for local processing. Our results support the importance of the disruption of specific WM tracts to the core cognitive symptoms associated with FTD. As large-scale WM tracts, which are particularly vulnerable to vascular disease, were highly associated with executive dysfunction, our findings highlight the importance of controlling for risk factors associated with deep white matter disease, such as vascular risk factors, in patients with FTD in order not to potentiate underlying executive dysfunction.

Updates in Alzheimer disease (AD) diagnostic guidelines by the National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) and the International Working Group (IWG) over the past 11 years may affect clinical diagnoses. We assessed how these guidelines affect clinical AD diagnosis in a cohort of cognitively unimpaired (CU) and cognitively impaired (CI) individuals.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) is a brain network disorder where pathological proteins accumulate through networks and drive cognitive decline. Yet, the role of network connectivity in facilitating this accumulation remains unclear. Using in-vivo multimodal imaging, we show that the distribution of tau and reactive microglia in humans follows spatial patterns of connectivity variation, the so-called gradients of brain organization. Notably, less distinct connectivity patterns (“gradient contraction”) are associated with cognitive decline in regions with greater tau, suggesting an interaction between reduced network differentiation and tau on cognition. Furthermore, by modeling tau in subject-specific gradient space, we demonstrate that tau accumulation in the frontoparietal and temporo-occipital cortices is associated with greater baseline tau within their functionally and structurally connected hubs, respectively. Our work unveils a role for both functional and structural brain organization in pathology accumulation in AD, and supports subject-specific gradient space as a promising tool to map disease progression.