Ghrelin is a novel gastric peptide which stimulates growth hormone and has orexigenic and adipogenic properties. Plasma ghrelin is influenced by nutritional status and is thought to play a role in regulating food intake and body weight. We examined the effect of infusing insulin (40 mU/m2/min) for 2 hours while maintaining euglycemia on plasma ghrelin in 8 subjects (5 M, 3 F) aged 46 ± 4 yrs (mean ± SEM). Plasma insulin increased from 78 ± 9 to 564± 23 pmol/L during and returned rapidly to basal values after stopping the insulin infusion. Plasma ghrelin decreased from 85 ± 28 to 61 ± 18 pmol/L (p < 0.01) by 90 minutes of and continued to be suppressed for 15 minutes after the insulin infusion was discontinued. Subsequently, plasma ghrelin rose rapidly to near-basal values (81 ± 23 pmol/L) within 60 minutes. The reciprocal relation between insulin and ghrelin was observed consistently in all subjects with the maximum insulin-induced suppression of ghrelin ranging from 19 to 64% (mean 32± 5) and occuring 90–135 minutes after starting the insulin infusion (median 120). These findings indicate that insulin is a physiological and dynamic modulator of plasma ghrelin and that insulinemia possibly mediates the effect of nutritional status on its concentration.

Abstract Plasma lipids are heritable modifiable causal factors for coronary artery disease, the leading cause of death globally. Despite the well-described monogenic and polygenic bases of dyslipidemia, limitations remain in discovery of lipid-associated alleles using whole genome sequencing, partly due to limited sample sizes, ancestral diversity, and interpretation of potential clinical significance. Increasingly larger whole genome sequence datasets with plasma lipids coupled with methodologic advances enable us to more fully catalog the allelic spectrum for lipids. Here, among 66,329 ancestrally diverse (56% non-European ancestry) participants, we associate 428M variants from deep-coverage whole genome sequences with plasma lipids. Approximately 400M of these variants were not studied in prior lipids genetic analyses. We find multiple lipid-related genes strongly associated with plasma lipids through analysis of common and rare coding variants. We additionally discover several significantly associated rare non-coding variants largely at Mendelian lipid genes. Notably, we detect rare LDLR intronic variants associated with markedly increased LDL-C, similar to rare LDLR exonic variants. In conclusion, we conducted a systematic whole genome scan for plasma lipids expanding the alleles linked to lipids for multiple ancestries and characterize a clinically-relevant rare non-coding variant model for lipids.

To compare the risk of vision-threatening retinopathy between glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RA) use and no use in patients with type 2 diabetes.

Lupus nephritis is a major complication of systemic lupus erythematosus (SLE). Randomized clinical trials have shown nephroprotective and cardioprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is).

Mechanistic processes underlying human germline mutations remain largely unknown. Variation in mutation rate and spectra along the genome is informative about the biological mechanisms. We statistically decompose this variation into separate processes using a blind source separation technique. The analysis of a large-scale whole genome sequencing dataset (TOPMed) reveals nine processes that explain the variation in mutation properties between loci. Seven of these processes lend themselves to a biological interpretation. One process is driven by bulky DNA lesions that resolve asymmetrically with respect to transcription and replication. Two processes independently track direction of replication fork and replication timing. We identify a mutagenic effect of active demethylation primarily acting in regulatory regions. We also demonstrate that a recently discovered mutagenic process specific to oocytes can be localized solely from population sequencing data. This process is spread across all chromosomes and is highly asymmetric with respect to the direction of transcription, suggesting a major role of DNA damage.

Background. Cribriform morular thyroid carcinoma has been recently renamed in the 2022 WHO classification as a thyroid tumor of uncertain histogenesis. The epidemiologic, pathological, and pathophysiological characteristics distinguish it from papillary thyroid carcinoma (PTC). Preoperative genetic testing plays a role in facilitating the differential diagnosis. Methods. This report presents a confirmed case of cribriform morular thyroid carcinoma. Initially, fine-needle aspiration cytology suggested a diagnosis of PTC. However, a genetic analysis did not reveal the typical mutations associated with follicular-cell-derived neoplasms. Results. A 31-year-old woman was found to have a thyroid nodule at the left lobe measuring 11.8 × 10.2 × 12.4 mm. Ultrasonography indicated a hypoechoic, solid nodule with regular margins. Cytology revealed a papillary structure of tall cells, leading to a PTC diagnosis. Nevertheless, the genetic analysis failed to detect mutations such as BRAF V600E, NRAS Q61R, NRAS Q61K, HRAS Q61R, or HRAS Q61K mutation or the fusion of CCDC6-RET, NCOA4-RET, PAX8-PPARG, ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1, IRF2BP2-NTRK1, or SQSTM1-NTRK1 in the aspirated follicular cells. The patient subsequently underwent total thyroidectomy with central lymph node dissection. Pathological examination revealed a cribriform pattern of spindle-shaped cells with morular areas. Immunohistochemical staining showed positive results for β-catenin and TTF-1, except in the morular regions, and negative results for PAX8, thyroglobulin, and BRAF (clone VE1). The diagnosis was confirmed to be cribriform morular thyroid carcinoma. Conclusion. Significant cytological similarity exists between PTC and cribriform morular thyroid carcinoma. Preoperative genetic analysis is important to differentiate these two diseases. Cribriform morular thyroid carcinoma can be differentiated from common follicular-cell-derived tumors by the absence of typical mutations; the presence of nuclear and cytoplasmic expressions of β-catenin; the presence of TTF-1, except in morular areas; and the absence of thyroglobulin.

Rationale: Molecular testing is becoming more widely used; however, the accuracy of diagnostic testing remains a primary consideration, especially for molecular testing that detects specific mutations associated with cancers. Patient concerns: A 45-year-old female without documented comorbidities presented a thyroid nodule during a routine health examination. Initial evaluation revealed a 3.8-cm nodule in the left lobe of thyroid, classified as Bethesda System category III on fine needle aspiration cytology. Genetic molecular testing detected the BRAF V600E mutation via quantitative polymerase chain reaction assay, raising concern for papillary thyroid cancer (PTC). Diagnoses: The preoperative impression was PTC based on the detection of BRAF V600E mutation. Interventions: The patient underwent thyroidectomy as well as lymph node dissection with the expectation to treat PTC. Outcomes: The final pathology unexpectedly revealed minimally invasive follicular carcinoma. Confirmatory Sanger sequencing unveiled a novel sequence variation involving nucleotide duplication within the range of 1794 to 1802, a non-V600E BRAF mutation not previously reported in follicular thyroid carcinoma. Lessons: This case study demonstrates the clinical relevance of exercising caution in molecular testing and its interpretation of results. For genetic testing used for diagnostic purposes, rigorous validation or cross-checking using different methods should always be considered to ensure appropriate interpretation of molecular results.

The role of rare non-coding variation in complex human phenotypes is still largely unknown. To elucidate the impact of rare variants in regulatory elements, we performed a whole-genome sequencing association analysis for height using 333,100 individuals from three datasets: UK Biobank (N=200,003), TOPMed (N=87,652) and All of Us (N=45,445). We performed rare (<0.1% minor-allele-frequency) single-variant and aggregate testing of non-coding variants in regulatory regions based on proximal, intergenic and deep-intronic annotation. We observed 29 independent variants associated with height at P<6x10-10 after conditioning on previously reported variants, with effect sizes ranging from -7cm to +4.7cm. We also identified and replicated non-coding aggregate-based associations proximal to HMGA1 containing variants associated with a 5cm taller height and of highly-conserved variants in MIR497HG on chromosome 17. We have developed a novel approach for identifying non-coding rare variants in regulatory regions with large effects from whole-genome sequencing data associated with complex traits.

Meta-analyses of genome-wide association studies (GWAS) have identified >240 loci associated with type 2 diabetes (T2D), however most loci have been identified in analyses of European-ancestry individuals. To examine T2D risk in East Asian individuals, we meta-analyzed GWAS data in 77,418 cases and 356,122 controls. In the main analysis, we identified 298 distinct association signals at 178 loci, and across T2D association models with and without consideration of body mass index and sex, we identified 56 loci newly implicated in T2D predisposition. Common variants associated with T2D in both East Asian and European populations exhibited strongly correlated effect sizes. New associations include signals in/near GDAP1 , PTF1A , SIX3, ALDH2, a microRNA cluster, and genes that affect muscle and adipose differentiation. At another locus, eQTLs at two overlapping T2D signals act through two genes, NKX6-3 and ANK1 , in different tissues. Association studies in diverse populations identify additional loci and elucidate disease genes, biology, and pathways.Type 2 diabetes (T2D) is a common metabolic disease primarily caused by insufficient insulin production and/or secretion by the pancreatic β cells and insulin resistance in peripheral tissues[1][1]. Most genetic loci associated with T2D have been identified in populations of European (EUR) ancestry, including a recent meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) of nearly 900,000 individuals of European ancestry that identified >240 loci influencing the risk of T2D[2][2]. Differences in allele frequency between ancestries affect the power to detect associations within a population, particularly among variants rare or monomorphic in one population but more frequent in another[3][3],[4][4]. Although smaller than studies in European populations, a recent T2D meta-analysis in almost 200,000 Japanese individuals identified 28 additional loci[4][4]. The relative contributions of different pathways to the pathophysiology of T2D may also differ between ancestry groups. For example, in East Asian (EAS) populations, T2D prevalence is greater than in European populations among people of similar body mass index (BMI) or waist circumference[5][5]. We performed the largest meta-analysis of East Asian individuals to identify new genetic associations and provide insight into T2D pathogenesis. [1]: #ref-1 [2]: #ref-2 [3]: #ref-3 [4]: #ref-4 [5]: #ref-5