The role of genomic variants in disease, including cancer, continues to expand thanks to the advent of advanced sequencing techniques integrated into clinical practice. The rapid growth in the identification of genomic variants has led to the classification of many variants as Variants of Uncertain Significance (VUS) or with conflicting evidence, posing challenges in their interpretation and application. Here we introduce MAVISp ( M ulti-layered A ssessment of V arIants by S tructure for p roteins), a modular structural framework for variant interpretation. We also provide a web server ( https://services.healthtech.dtu.dk/services/MAVISp-1.0/ ), to enhance data accessibility, consultation, and re-usability. Currently, MAVISp offers analyses for more than 200 different proteins, encompassing approximately 85000 variants. A dedicated team of biocurators and reviewers continuously analyze and update protein targets using standardized workflows, incorporating high-throughput free energy calculations or biomolecular simulations. Here, we illustrate the potential of the MAVISp approach through a selection of case studies. Our framework aids in the interpretation of genomic variants, particularly those categorized as VUS, and holds great potential for advancing the understanding and application of genomics in disease research.

The large-scale experimental measures of variant functional assays submitted to MaveDB have the potential to provide key information for resolving variants of uncertain significance, but the reporting of results relative to assayed sequence hinders their downstream utility. The Atlas of Variant Effects Alliance mapped multiplexed assays of variant effect data to human reference sequences, creating a robust set of machine-readable homology mappings. This method processed approximately 2.5 million protein and genomic variants in MaveDB, successfully mapping 98.61% of examined variants and disseminating data to resources such as the UCSC Genome Browser and Ensembl Variant Effect Predictor.

Recent advances in AI-based methods have revolutionized the field of structural biology. Concomitantly, high-throughput sequencing and functional genomics technologies have enabled the detection and generation of variants at an unprecedented scale. However, efficient tools and resources are needed to link these two disparate data types - to "map" variants onto protein structures, to better understand how the variation causes disease and thereby design therapeutics. Here we present the Genomics 2 Proteins Portal (G2P; g2p.broadinstitute.org/): a human proteome-wide resource that maps 19,996,443 genetic variants onto 42,413 protein sequences and 77,923 structures, with a comprehensive set of structural and functional features. Additionally, the G2P portal generalizes the capability of linking genomics to proteins beyond databases by allowing users to interactively upload protein residue-wise annotations (variants, scores, etc.) as well as the protein structure to establish the connection. The portal serves as an easy-to-use discovery tool for researchers and scientists to hypothesize the structure-function relationship between natural or synthetic variations and their molecular phenotype.

The increasing use of foundation models in biomedical applications raises opportunities and challenges to analyze the information captured in the high-dimensional embedding spaces of different models. Existing tools offer limited capabilities for comparing information represented in the embedding spaces of different models. We introduce ema-tool, a Python library designed to analyze and compare embeddings from different models for a set of samples, focusing on the representation of groups known to share similarities. ema-tool examines pairwise distances to uncover local and global patterns and tracks the representations and relationships of these groups across different embedding spaces. We demonstrate the use of ema-tool through two examples. In the first example, we analyze the representation of ion channel proteins across versions of the ESM protein language models. In the second example, we analyze the representation of genetic variants within the HCN1 gene across these models. The source code is available at https://github.com/broadinstitute/ema.