Abstract Characterizing the intermediate phenotypes, such as gene expression, that mediate genetic effects on complex diseases is a fundamental problem in human genetics. Existing methods utilize genotypic data and summary statistics to identify putative disease genes, but cannot distinguish pleiotropy from causal mediation and are limited by overly strong assumptions about the data. To overcome these limitations, we develop Causal Multivariate Mediation within Extended Linkage disequilibrium (CaMMEL), a novel Bayesian inference framework to jointly model multiple mediated and unmediated effects relying only on summary statistics. We show in simulation that CaMMEL accurately distinguishes between mediating and pleiotropic genes unlike existing methods. We applied CaMMEL to Alzheimer’s disease (AD) and found 206 causal genes in sub-threshold loci (p < 10 −4 ). We prioritized 21 genes which mediate at least 5% of local genetic variance, disrupting innate immune pathways in AD.

Abstract Manual heart disease diagnosis with the electrocardiogram (ECG) is intractable due to the intertwined signal features and lengthy diagnosis procedure, especially for the 24-hour dynamic ECG signals. Consequently, even experienced cardiologists may face difficulty in producing all accurate ECG reports. In recent years, neural network-based automatic ECG diagnosis methods have exhibited promising performance, suggesting a potential alternative to the labor-intensive examination conducted by cardiologists. However, many existing approaches failed to adequately consider the temporal and channel dimensions when assembling features and ignored interpretability. And clinical theory underscores the necessity of prolonged signal observations for diagnosing certain ECG conditions such as tachycardia. Moreover, specific heart diseases manifest primarily through distinct ECG leads represented as channels. In response to these challenges, this paper introduces a novel neural network architecture for ECG classification (diagnosis). The proposed model incorporates Lead Fusing blocks, transformer-XL encoder-based Encoder modules, and hierarchical temporal attentions. Importantly, this classifier operates directly on raw ECG time-series signals rather than cardiac cycles. Signal integration begins with the Lead Fusing blocks, followed by the Encoder modules and hierarchical temporal attentions, enabling the extraction of long-dependent features. Furthermore, we argue that existing convolution-based methods compromise interpretability, while our proposed neural network offers improved clarity in this regard. Experimental evaluation on a comprehensive public dataset confirms the superiority of our classifier over state-of-the-art methods. Moreover, visualizations reveal the enhanced interpretability provided by our approach. Highlights Our model extracts long-dependent features of ECG signals based on the Transformer-XL encoder. The proposed network offers the improved interpretability. Our classifier achieves superior performance over other state-of-the-art methods.

ABSTRACT High circulating lipids occurring in obese individuals and insulin resistant patients are considered a contributing factor to Type 2 Diabetes (T2D). Exposure to high lipids initially causes the beta-cells to expand in population. Long-term exposure to high lipids however is associated with failure of beta-cells and the development of T2D. To prevent the failure of beta-cells and development of Type 2 Diabetes, this study focuses on understanding the molecular mechanisms that underlie this biphasic response of beta-cells to lipid exposure. Using palmitic acid (PA) in cultured beta-cells and islets, we demonstrated that chronic exposure to lipids leads to reduced viability and inhibition of cell cycle progression concurrent with downregulation of a pro-growth/survival kinase AKT, independent of glucose. This AKT downregulation by PA treatment is correlated with a consistent induction of mTOR/S6K activity concurrent with AKT downregulation. Inhibiting mTOR activity restores AKT activity and allows beta-cells to gain proliferation capacity that are lost after high fat diet exposure. In summary, we elucidated a novel mechanism for which lipid exposure may cause the dipole effects on beta-cell growth, where mTOR acts as a lipid sensor. These mechanisms can be novel targets for future therapeutic developments.

Abstract A robust and fast two-sample test for equal Pearson correlation coefficients (PCCs) is important in solving many biological problems, including, e.g., analysis of differential co-expression. However, few existing methods for this test can achieve robustness against deviation from normal distributions, accuracy under small sample sizes, and computational efficiency simultaneously. Here, we propose such a method for testing DIfferential COrrelation using a Saddlepoint Approximation of the Residual bootstrap (DICOSAR). To achieve robustness, accuracy, and efficiency, DICOSAR combines the ideas underlying the pooled residual bootstrap, the signed root of a likelihood ratio statistic, and a multivariate saddlepoint approximation. Through a comprehensive simulation study and a real data analysis of gene co-expression, we demonstrate that DICOSAR is accurate and robust in controlling the type I error rate for detecting differential correlation and provides a faster alternative to the permutation method. We further show that it can also be used for testing differential correlation matrices. These results suggest that DICOSAR provides an analytical approach to facilitate rapid testing for the equality of PCCs in a large-scale analysis.

Much of research in genome-wide association studies has only searched for significantly associated signals without explicitly removing unwanted source of variation. Confounder correction is a necessary step to reveal causal effects, but often skipped in a summary-based analysis. We present a novel causal inference algorithm that controls unwanted sources in genetic variance and covariance estimation tasks. We demonstrate substantially improved statistical power and accuracy in extensive simulations. In real-world applications on the UK biobank summary statistics data, our method recapitulates well-known pleiotropic modules, suggesting new insights into biobank-scale GWAS analysis.