Abstract The process of cellular senescence, which is characterized by stable cell cycle arrest, is strongly associated with dysfunctional cellular metabolism and circadian rhythmicity, both of which are reported to result from and also be causal to cellular senescence. As a result, modifying any of them - senescence, metabolism, or the circadian clock - may affect all three simultaneously. Obesity accelerates aging by disrupting the homeostasis of reactive oxygen species (ROS) via an increased mitochondrial burden of fatty acid oxidation. As a result, if senescence, metabolism, and circadian rhythm are all linked, anti-obesity treatments may improve metabolic regulation while also alleviating senescence and circadian rhythm. Vutiglabridin is a small molecule in clinical trials that improves obesity by enhancing mitochondrial function. We found that chronic treatment of senescent primary human dermal fibroblasts (HDFs) with vutiglabridin alleviates all investigated markers of cellular senescence (SA-β-gal, CDKN1A, CDKN2A ) and dysfunctional cellular circadian rhythm ( BMAL1 ), while remarkably preventing the alterations of mitochondrial function and structure that occur during the process of cellular senescence. Our results demonstrate the significant senescence-alleviating effects of vutiglabridin, specifically with the restoration of cellular circadian rhythmicity and metabolic regulation. These data support the potential development of vutiglabridin against aging-associated diseases and corroborate the intricate link between cellular senescence, metabolism, and the circadian clock.

Abstract Although sex differences have been reported in patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), biological sex has not received clinical attention and genetic differences between sexes are poorly understood. This study aims to identify sex-specific gene mutations and explore their clinical significance in ccRCC. We used data from The Cancer Genome Atlas-Kidney Renal Clear Cell Carcinoma (TCGA-KIRC), The Renal Cell Cancer-European Union (RECA-EU) and Korean-KIRC. A total of 68 sex-related genes were selected from TCGA-KIRC through machine learning, and 23 sex-specific genes were identified through verification using the three databases. Survival differences according to sex were identified in nine genes ( ACSS3, ALG13, ASXL3, BAP1, JADE3, KDM5C, KDM6A, NCOR1P1 , and ZNF449 ). Female-specific survival differences were found in BAP1 in overall survival (OS) (TCGA-KIRC, p = 0.004; RECA-EU, p = 0.002; and Korean-KIRC, p = 0.003) and disease-free survival (DFS) (TCGA-KIRC, p = 0.001 and Korean-KIRC, p = 0.000004), and NCOR1P1 in DFS (TCGA-KIRC, p = 0.046 and RECA-EU, p = 0.00003). Male-specific survival differences were found in ASXL3 (OS, p = 0.017 in TCGA-KIRC; and OS, p = 0.005 in RECA-EU) and KDM5C (OS, p = 0.009 in RECA-EU; and DFS, p = 0.016 in Korean-KIRC). These results suggest that biological sex may be an important predictor and sex-specific tailored treatment may improve patient care in ccRCC.

ObjectiveAlthough commuting time is an extension of working hours, few studies have examined the relationship between commuting time and insomnia symptoms in relation to working time. Thus, this study investigated the relationship between commuting time and working time and their link to sleep disturbance.MethodsThis study included employees with ≥35 weekly working hours (n = 30,458) using data from the Sixth Korean Working Conditions Survey conducted in Korea between October 2020 and April 2021. The association between commuting time (≤60, 61-120, and >120 minutes) and insomnia symptoms based on working hours (35-40, 41-52, and >52 h/wk) or shift work was investigated using survey-weighted logistic regression analysis.ResultsLong commuting time (>120 min/d) combined with >52 working hours/week (OR: 7.88, 95% CI: 2.51-24.71) or combined with 41-52 h/wk (OR: 3.64, 95% CI: 2.15-6.14) was associated with a higher risk of insomnia symptoms compared with the reference group (working hours: 35-40 h/wk; daily commuting time: ≤60 minutes), after controlling for sex, age, socioeconomic factors, and work-related factors. Among shift workers, those with daily commuting time ≤60 minutes (OR: 1.71, 95% CI: 1.39-2.09), 61-120 minutes (OR: 2.63, 95% CI: 1.21-5.74), and >120 minutes (OR: 5.16, 95% CI: 2.14-12.44) had higher odds of insomnia symptoms than nonshift workers with ≤60 minutes daily commuting time.ConclusionLong working hours and shift work are associated with greater risk of insomnia symptoms.

Purpose: Papillary renal cell carcinoma (PRCC), the second most common kidney cancer, is morphologically, genetically, and molecularly heterogeneous with diverse clinical manifestations. Genetic variations of PRCC and their association with survival are not yet well-understood. This study aimed to identify and validate survival-specific genes in PRCC and explore their clinical utility. Materials and Methods: Using machine learning, 293 patients from the Cancer Genome Atlas-Kidney Renal Papillary Cell Carcinoma (TCGA-KIRP) database were analyzed to derive genes associated with survival. To validate these genes, DNAs were extracted from the tissues of 60 Korean PRCC patients. Next generation sequencing was conducted using a customized PRCC gene panel of 202 genes, including 171 survival-specific genes. Kaplan–Meier and Log-rank tests were used for survival analysis. Fisher’s exact test was performed to assess the clinical utility of variant genes. Results: A total of 40 survival-specific genes were identified in the TCGA-KIRP database through machine learning and statistical analysis. Of them, 10 (BAP1, BRAF, CFDP1, EGFR, ITM2B, JAK1, NODAL, PCSK2, SPATA13, and SYT5) were validated in the Korean-KIRP database. Among these survival gene signatures, three genes (BAP1, PCSK2, and SPATA13) showed survival specificity in both overall survival (OS) (p = 0.00004, p = 1.38 × 10−7, and p = 0.026, respectively) and disease-free survival (DFS) (p = 0.00002, p = 1.21 × 10−7, and p = 0.036, respectively). Notably, the PCSK2 mutation demonstrated survival specificity uniquely in both the TCGA-KIRP (OS: p = 0.010 and DFS: p = 0.301) and Korean-KIRP (OS: p = 1.38 × 10−7 and DFS: p = 1.21 × 10−7) databases. Conclusions: We discovered and verified genes specific for the survival of PRCC patients in the TCGA-KIRP and Korean-KIRP databases. The survival gene signature, including PCSK2 commonly obtained from the 40 gene signature of TCGA and the 10 gene signature of the Korean database, is expected to provide insight into predicting the survival of PRCC patients and developing new treatment.

Yeo Kyu Hur, Jin Yeong Chae, Min Hye Choi, Kkotnara Park, Da-Woon Bae, Soo-Bong Park, Sun-Shin Cha, Hye Eun Lee, In Hye Lee and Yun Soo Bae. Biomolecules & Therapeutics -0001;0:. https://doi.org/10.4062/biomolther.2024.097

Abstract Immune response genes are highly polymorphic in humans and mice, with heterogeneity amongst loci driving strain-specific host defense responses. The inadvertent retention of polymorphic loci can introduce confounding phenotypes, leading to erroneous conclusions, and impeding scientific advancement. In this study, we employ a combination of RNAseq and variant calling analyses and identify a substantial region of 129S genome, including the highly polymorphic Nlrp1 locus proximal to Nlrp3 , in one of the most commonly used mouse models of NLRP3 deficiency. We show that increased expression of 129S NLRP1b sensitizes Nlrp3 −/− macrophages to NLRP1 inflammasome activation. Furthermore, the presence of 129S genome leads to altered gene and protein regulation across multiple cell-types, including of the key tissue-resident macrophage marker, TIM4. To address the challenge of resolving NLRP3-dependent phenotypes, we introduce and validate a conditional Nlrp3 allele, enabling precise temporal and cell-type-specific control over Nlrp3 deletion. Our study establishes a generic framework to identify functionally relevant SNPs and assess genomic contamination in transgenic mice. This allows for unambiguous attribution of phenotypes to the target gene and advances the precision and reliability of research in the field of host defense responses.

There is growing evidence that NADPH oxidase 4 (Nox4) in hepatocytes contributes to liver inflammation and fibrosis during the development of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). However, how Nox4 is regulated and leads to liver pathogenesis is unclear. Our previous studies showed that the cytosolic protein SH3 domain-containing Ysc84-like 1 (SH3YL1) regulates Nox4 activity. Here, we asked whether SH3YL1 also participates in liver inflammation and fibrosis during MASH development. We generated that whole body SH3YL1 knockout (SH3YL1