Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
JH
Joost Heijden
Author with expertise in Classification and Management of Vasculitides
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(100% Open Access)
Cited by:
417
h-index:
13
/
i10-index:
16
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Molecular basis of bortezomib resistance: proteasome subunit Î²5 (PSMB5) gene mutation and overexpression of PSMB5 protein

Ruud Oerlemans et al.Jun 19, 2008
Abstract The proteasome inhibitor bortezomib is a novel anticancer drug that has shown promise in the treatment of refractory multiple myeloma. However, its clinical efficacy has been hampered by the emergence of drug-resistance phenomena, the molecular basis of which remains elusive. Toward this end, we here developed high levels (45- to 129-fold) of acquired resistance to bortezomib in human myelomonocytic THP1 cells by exposure to stepwise increasing (2.5-200 nM) concentrations of bortezomib. Study of the molecular mechanism of bortezomib resistance in these cells revealed (1) an Ala49Thr mutation residing in a highly conserved bortezomib-binding pocket in the proteasome Î²5-subunit (PSMB5) protein, (2) a dramatic overexpression (up to 60-fold) of PSMB5 protein but not of other proteasome subunits including PSMB6, PSMB7, and PSMA7, (3) high levels of cross-resistance to Î²5 subunit-targeted cytotoxic peptides 4A6, MG132, MG262, and ALLN, but not to a broad spectrum of chemotherapeutic drugs, (4) no marked changes in chymotrypsin-like proteasome activity, and (5) restoration of bortezomib sensitivity in bortezomib-resistant cells by siRNA-mediated silencing of PSMB5 gene expression. Collectively, these findings establish a novel mechanism of bortezomib resistance associated with the selective overexpression of a mutant PSMB5 protein.
0
Citation416
0
Save
0

Cardiovascular risk in ANCA-associated vasculitis: monocyte phenotyping reveals distinctive signatures between serological subsets

Yosta Vegting et al.Jan 20, 2024
Abstract Objectives Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitides (AAV) is associated with an increased cardiovascular risk, particularly the myeloperoxidase AAV serotype (MPO-AAV). Distinct alterations in monocyte phenotypes may cause accelerated atherosclerotic disease in AAV. Methods A cohort including 43 AAV patients and 19 healthy controls were included for downstream analyses. Extensive phenotyping of monocytes and monocyte-derived macrophages was performed using bulk RNA-sequencing and flow cytometry. An in vitro transendothelial migration assay reflecting intrinsic adhesive and migratory capacities of monocytes was employed. Subsequent sub-analyses were performed to investigate differences between serological subtypes. Results Monocyte subset analysis showed increased classical monocytes during active disease, whereas non-classical monocytes were decreased. RNA-sequencing revealed upregulation of distinct inflammatory pathways and lipid metabolism-related markers in monocytes of active AAV patients. No differences were detected in the intrinsic monocyte adhesion and migration capacity. Monocytes of MPO-AAV patients in remission expressed genes related to inflammation, coagulation, platelet-binding and interferon signalling, whereas the expression of chemokine receptors indicative of acute inflammation and monocyte extravasation (i.e., CCR2 and CCR5) was increased in monocytes of proteinase-3(PR3)-AAV patients. During active disease, PR3-AAV was linked with elevated serum CRP and increased platelet counts compared to MPO-AAV. Conclusion These findings highlight changes in monocyte subset composition and activation, but not in the intrinsic migration capacity of AAV monocytes. MPO-AAV monocytes are associated with sustained upregulation of inflammatory genes, whereas PR3-AAV monocytes exhibit chemokine receptor upregulation. These molecular changes may play a role in elevating cardiovascular risk as well as in the underlying pathophysiology of AAV. Key messages - Monocytes are activated during active ANCA-associated vasculitis (AAV) and upregulate lipid metabolism-related markers - AAV monocytes have a normal intrinsic adhesion and migration capacity, although overall monocyte migration likely rises by other mechanisms - The two serological subsets MPO-AAV and PR3-AAV exhibit differences in monocyte activation and chemokine receptor expression
0
Citation1
0
Save
0

Infiltrative classical monocyte-derived andSPP1lipid-associated macrophages mediate inflammation and fibrosis in ANCA-associated glomerulonephritis

Yosta Vegting et al.Mar 13, 2024
Abstract Background Kidney macrophage infiltration is a histological hallmark of vasculitic lesions and is strongly linked to disease activity in anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated glomerulonephritis (AGN). The precise mechanisms by which kidney macrophages influence local inflammation and long-term damage remain largely unknown. Methods Here, we investigate kidney macrophage diversity using single-cell transcriptome analysis of 25,485 freshly retrieved unfrozen, high-quality kidney CD45 + immune cells from five AGN patients, a lupus nephritis and nephrectomy control. Detailed subclustering of myeloid cells was performed to identify disease-specific macrophage subtypes. Next, transcriptome differences between macrophage subsets and disease serotypes were assessed. Findings were validated by immunostainings of an extended cohort of kidney biopsies and flow cytometric analysis of peripheral blood monocytes. Results Four main macrophage subsets were identified, including a classical monocyte-derived macrophage (MDM) subset expressing a chemotactic ( CXCL2, CXCL3, CXCL8 , CCL3 ) and pro-inflammatory ( IL1β, TNF ) set of markers and a osteopontin/SPP1 + lipid-associated macrophage ( SPP1 LAMs) subtype exhibiting distinctive upregulation of fibrotic genesets. AGN samples revealed a markedly increased proportion of CD163 + macrophages, predominantly composed of classical MDMs, accompanied by resident-like C1Q macrophages, and SPP1 LAMs. An analogous trend was observed in the expansion of peripheral blood classical monocytes during active disease. The proteinase 3 (PR3)-AGN subtype exhibited heightened classical MDM infiltration and markers of acute inflammation, while interferon signaling and markers of chronicity were reduced compared to myeloperoxidase (MPO)-AGN. Conclusions Our findings highlight the expression of inflammatory and fibrotic genes by kidney macrophage subsets in AGN. Classical monocyte dysregulation might contribute to inflammation in the pathogenesis of AGN. Targeting these specific monocyte/macrophage subsets may potentially control the inflammatory cascade and attenuate resulting fibrosis in AGN and kidney disease in general. Key points - Classical monocyte-derived macrophages are predominant in ANCA-associated glomerulonephritis and exhibit chemotactic and pro-inflammatory markers - Osteopontin/SPP1 + lipid-associated macrophages ( SPP1 LAMs) show distinctive upregulation of fibrotic genesets - Understanding of the macrophage immune response supports exploration of macrophage-directed therapies for the treatment of autoimmune kidney diseases