ABSTRACT Hyperexcitability is a defining feature of Alzheimer’s disease (AD), where aberrant neuronal activity is both a cause and consequence of AD. Therefore, identifying novel targets that modulate cellular excitability is an important strategy for treating AD. ATP-sensitive potassium (K ATP ) channels are metabolic sensors that modulate cellular excitability. Sulfonylureas are K ATP channel antagonists traditionally used to combat hyperglycemia in diabetic patients by inhibiting pancreatic K ATP channels, thereby stimulating insulin release. However, K ATP channels are not limited to the pancreas and systemic modulation of K ATP channels has pleotropic physiological effects, including profound effects on vascular function. Here, we demonstrate that human AD patients have higher cortical expression of vascular K ATP channels, important modulators of vasoreactivity. We demonstrate that peripheral treatment with the sulfonylurea and K ATP channel inhibitor, glyburide, reduced the aggregation and activity-dependent production of amyloid-beta (Aβ), a hallmark of AD, in mice. Since glyburide does not readily cross the blood brain barrier, our data suggests that glyburide targets vascular K ATP channel activity to reduce arterial stiffness, improve vasoreactivity, and normalize pericyte-endothelial cell morphology, offering a novel therapeutic target for AD. Graphical abstract Targeting vascular K ATP channel activity for the treatment of Alzheimer’s disease pathology.

Abstract An animal’s sensory percepts are not raw representations of the outside world. Rather, they are constructs influenced by many factors including the species, past experiences, and internal states. One source of perceptual variability that has fascinated researchers for decades is the effect of losing one sensory modality on the performance of another 1 . Typically, dysfunction of one sense has been associated with elevated function of others, creating a type of sensory homeostasis 2 . For example, people with vision loss have been reported to demonstrate enhanced tactile and auditory functions, and deafness has been associated with heightened attention to visual inputs for communication 3,4 . By contrast, smell and taste—the two chemosensory modalities—are so intrinsically linked in their contributions to flavor that loss of smell is often anecdotally reported as leading to deficiencies in taste 5–8 . However, human studies specifically examining taste are mixed and generally do not support this widely-held belief, and data from animal models is largely lacking 9 . Here, we examine the impact of olfactory dysfunction on taste sensitivity in Drosophila melanogaster . We find that partial loss of olfactory input (hyposmia) dramatically enhances flies’ sensitivity to both appetitive (sugar, low salt) and aversive (bitter, high salt) tastes. This taste enhancement is starvation-independent and occurs following suppression of either first- or second-order olfactory neurons. Moreover, optogenetically increasing olfactory inputs reduces taste sensitivity. Finally, we observed that taste enhancement is not encoded in the activity of peripheral gustatory sensory neurons, but is associated with elevated sugar responses in protocerebrum anterior medial (PAM) dopaminergic neurons of the mushroom bodies. These results suggest a level of homeostatic control over chemosensation, where flies compensate for lack of olfactory input by increasing the salience of taste information.

SUMMARY Dietary salt detection and consumption are crucial to maintaining fluid and ionic homeostasis. To optimize salt intake, animals employ salt-dependent activation of multiple taste pathways. Generally, sodium activates attractive taste cells, but attraction is overridden at high salt concentrations by cation non-selective activation of aversive taste cells. In flies, high salt avoidance is driven by both ‘bitter’ taste neurons and a class of glutamatergic ‘high salt’ neurons expressing pickpocket23 (ppk23). Although the cellular basis of salt taste has been described, many of the molecular mechanisms remain elusive. Here, we show that ionotropic receptor 7c (IR7c) is expressed in glutamatergic high salt neurons, where it functions with co-receptors IR76b and IR25a to detect high salt. Misexpression of IR7c in sweet neurons, which endogenously express IR76b and IR25a, confers responsiveness to non-sodium salts, indicating that IR7c is sufficient to convert a sodium-selective receptor to a cation non-selective receptor. Furthermore, the resultant transformation of taste neuron tuning switches potassium chloride from an aversive to an attractive tastant. This research provides insight into the molecular basis of monovalent and divalent salt taste coding and the full repertoire of IRs needed to form a functional salt receptor.

Abstract The sleep-wake cycle is a master regulator of metabolic and neuronal activity and when altered, can have profound effects on metabolic health and disease. Although consideration is given to how fluctuations in blood glucose affect peripheral physiology and metabolism, less is known about how glucose dysregulation impacts the intrinsic cooperation between brain metabolism and neuronal activity to regulate sleep. To understand the effect of peripheral hyper- and hypoglycemia on these relationships, we paired biosensors measuring hippocampal interstitial fluid (ISF) levels of glucose and lactate with cortical EEG/EMG recordings to produce simultaneous subsecond recordings of ISF glucose, lactate, and sleep-wake states. First, we describe a conserved temporal relationships between ISF glucose and lactate based on their intrinsic oscillations, diurnal rhythms, and sleep/wake cycles. ISF glucose and lactate oscillations are largely anti-correlated but the frequency of their oscillations dictate their power, coherence, and phase. While ISF glucose and lactate both have diurnal fluctuations, only ISF lactate is consistently elevated during wake. During wake, fluctuations in ISF lactate are associated with changes in the EEG power spectrum, suggesting wake-related activity is more closely associated with ISF lactate. Modulation of glucose availability via both hyper- or hypoglycemia disrupts the relationship between peripheral metabolism, brain metabolism, and sleep. Hyper- and hypo-glycemia increase ISF lactate, decrease NREM, and alter EEG spectral activity, again demonstrating ISF lactate drives wake-associated behaviors and disrupts sleep. Taken together, these studies demonstrate that peripheral glucose homeostasis is necessary for maintaining the relationships between brain metabolism, neuronal activity, and sleep-wake patterns and deviations in blood glucose levels are sufficient to disrupt the metabolic signature of sleep-wake states, putting the brain at risk in diseases like type-2-diabetes and Alzheimer’s disease. Graphical Abstract. Peripheral glucose homeostasis directly modifies sleep/wake patterns

Chemosensory cells across the body of Drosophila melanogaster evaluate the environment to prioritize certain behaviors. Previous mapping of gustatory receptor neurons (GRNs) on the fly labellum identified a set of neurons in L-type sensilla that express Ionotropic Receptor 94e (IR94e), but the impact of IR94e GRNs on behavior remains unclear. We used optogenetics and chemogenetics to activate IR94e neurons and found that they drive mild feeding suppression but enhance egg laying. In vivo calcium imaging revealed that IR94e GRNs respond strongly to certain amino acids, including glutamate, and that IR94e plus co-receptors IR25a and IR76b are required for amino acid detection. Furthermore, IR94e mutants show behavioral changes to solutions containing amino acids, including increased consumption and decreased egg laying. Overall, our results suggest that IR94e GRNs on the fly labellum discourage feeding and encourage egg laying as part of an important behavioral switch in response to certain chemical cues.

ABSTRACT Increased neuronal excitability contributes to amyloid-β (Aβ) production and aggregation in the Alzheimer’s disease (AD) brain. Previous work from our lab demonstrated that hyperglycemia, or elevated blood glucose levels, increased brain excitability and Aβ release potentially through inward rectifying, ATP-sensitive potassium (K ATP ) channels. K ATP channels are present on several different cell types and help to maintain excitatory thresholds throughout the brain. K ATP channels are sensitive to changes in the metabolic environment, which are coupled to changes in cellular excitability. Therefore, we hypothesized that neuronal K ATP channels are necessary for the hyperglycemic-dependent increases in extracellular Aβ and eliminating K ATP channel activity will uncouple the relationship between metabolism, excitability, and Aβ pathology. First, we demonstrate that Kir6.2/ KCNJ11 , the pore forming subunits, and SUR1/ ABCC8 , the sulfonylurea receptors, are predominantly expressed on excitatory and inhibitory neurons in the human brain and that cortical expression of KCNJ11 and ABCC8 change with AD pathology in humans and rodent models. Next, we crossed APP/PS1 mice with Kir6.2 -/- mice, which lack neuronal K ATP channel activity, to define the relationship between K ATP channels, Aβ, and hyperglycemia. Using in vivo microdialysis and hyperglycemic clamps, we explored how acute elevations in peripheral blood glucose levels impacted hippocampal interstitial fluid (ISF) glucose, lactate, and Aβ levels in APP/PS1 mice with or without K ATP channels. Kir6.2+/+, APP/PS1 mice and Kir6.2-/-, APP/PS1 mice were exposed to a high sucrose diet for 6 months to determine the effects of chronic hyperglycemia on Aβ deposition. We found that elevations in blood glucose levels correlate with increased ISF Aβ, amyloidogenic processing of amyloid precursor protein (APP), and amyloid plaque pathology in APP/PS mice with intact K ATP channels. However, neither acute hyperglycemia nor chronic sucrose overconsumption raised ISF Aβ or increased Aβ plaque burden in APP/PS1 mice lacking Kir6.2-K ATP channel activity. Mechanistic studies demonstrate ISF glucose not only correlates with ISF Aβ but also ISF lactate. Without K ATP channel activity, ISF lactate does not increase during hyperglycemia, which correlates with decreased monocarboxylate transporter 4 (MCT4) expression, a lactate transporter responsible for astrocytic lactate release. This suggests that K ATP channel activity regulates ISF lactate during hyperglycemia, which is important for Aβ release and aggregation. These studies identify a new role for Kir6.2-K ATP channels in Alzheimer’s disease pathology and suggest that pharmacological antagonism of Kir6.2-K ATP channels holds therapeutic promise in reducing Aβ pathology, especially in diabetic and prediabetic patients.

ABSTRACT Chemosensory cells across the body of Drosophila melanogaster evaluate the environment and play a crucial role in neural circuits that prioritize feeding, mating, or egg laying. Previous mapping of gustatory receptor neurons (GRNs) on the fly labellum identified a set of neurons in L-type sensilla defined by expression of Ionotropic Receptor 94e (IR94e), but the impact of IR94e GRNs on behavior remained unclear. To understand their behavioral output, we used optogenetics and chemogenetics to activate IR94e neurons and found that they drive mild suppression of feeding but enhanced egg laying. In vivo calcium imaging revealed that IR94e GRNs respond strongly to certain amino acids, including glutamate. Furthermore, we found that IR94e is necessary and sufficient for the detection of amino acid ligands, and co-receptors IR25a and IR76b are also required for IR94e GRN activation. Finally, IR94e mutants show behavioral changes to solutions containing amino acids, including increased consumption and decreased egg laying. Overall, our results suggest that IR94e GRNs on the fly labellum discourage feeding and encourage egg laying as part of an important behavioral switch in response to certain chemical cues.

SUMMARY Sour has been studied almost exclusively as an aversive taste modality. Yet, recent work in Drosophila demonstrates that specific carboxylic acids are attractive at ecologically relevant concentrations. Here, we demonstrate that lactic acid is an appetitive and energetic tastant, which stimulates feeding through activation of sweet gustatory receptor neurons (GRNs). This activation displays distinct, mechanistically separable, stimulus onset and removal phases. Ionotropic receptor 25a (IR25a) primarily mediates the onset response, which shows specificity for the lactate anion and drives feeding initiation. Conversely, sweet gustatory receptors (Gr64a-f) mediate a non-specific removal response to low pH that primarily impacts ingestion. While mutations in either receptor family have marginal impacts on feeding, lactic acid attraction is completely abolished in combined mutants. Thus, specific components of lactic acid are detected through two classes of receptors to activate a single set of sensory neurons in physiologically distinct ways, ultimately leading to robust behavioural attraction.