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Subarna Sasmal
Author with expertise in Protein Structure Prediction and Analysis
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Quantifying Unbiased Conformational Ensembles from Biased Simulations Using ShapeGMM

Subarna Sasmal et al.Jan 25, 2024
Quantifying the conformational ensembles of biomolecules is fundamental to describing mechanisms of processes such as ligand binding and allosteric regulation. Accurate quantification of these ensembles remains a challenge for all but the simplest molecules. To overcome the ensemble sampling challenge, enhanced sampling approaches, such as metadynamics, have become widespread in molecular simulation; however, the non-uniform frame weights that result from many of these approaches present an additional challenge to ensemble quantification techniques such as Markov State Modeling or structural clustering. Here, we present a rigorous inclusion of non-uniform frame weights into a structural clustering method entitled shapeGMM. The shapeGMM method fits a Gaussian mixture model to particle positions, and here we advance that approach by incorporating non-uniform frame weights in the estimates of all parameters of the model. The resulting models are high dimensional probability densities for the unbiased systems from which we can compute important thermodynamic properties such as relative free energies and configurational entropy. The accuracy of this approach is demonstrated by the quantitative agreement between GMMs computed by Hamiltonian reweighting and direct simulation of a coarse-grained helix model system. Furthermore, the relative free energy computed from a high dimensional probability density of alanine dipeptide reweighted from a metadynamics simulation quantitatively reproduces the metadynamics free energy in the basins. Finally, the method identifies hidden structures along the actin globular to filamentous-like structural transition from a metadynamics simulation on a linear discriminant analysis coordinate trained on GMM states, demonstrating the broad applicability of combining our prior and new methods, and illustrating how structural clustering of biased data can lead to biophysical insight. Combined, these results demonstrate that frame-weighted shapeGMM is a powerful approach to quantify biomolecular ensembles from biased simulations.
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Good Rates From Bad Coordinates: The Exponential Average Time-dependent Rate Approach

Nicodemo Mazzaferro et al.Jul 2, 2024
Our ability to calculate rate constants of biochemical processes using molecular dynamics simulations is severely limited by the fact that the time scales for reactions, or changes in conformational state, scale exponentially with the relevant free-energy barrier heights. In this work, we improve upon a recently proposed rate estimator that allows us to predict transition times with molecular dynamics simulations biased to rapidly explore one or several collective variables (CVs). This approach relies on the idea that not all bias goes into promoting transitions, and along with the rate, it estimates a concomitant scale factor for the bias termed the "CV biasing efficiency" Î³. First, we demonstrate mathematically that our new formulation allows us to derive the commonly used Infrequent Metadynamics (iMetaD) estimator when using a perfect CV, where Î³ = 1. After testing it on a model potential, we then study the unfolding behavior of a previously well characterized coarse-grained protein, which is sufficiently complex that we can choose many different CVs to bias, but which is sufficiently simple that we are able to compute the unbiased rate directly. For this system, we demonstrate that predictions from our new Exponential Average Time-Dependent Rate (EATR) estimator converge to the true rate constant more rapidly as a function of bias deposition time than does the previous iMetaD approach, even for bias deposition times that are short. We also show that the Î³ parameter can serve as a good metric for assessing the quality of the biasing coordinate. We demonstrate that these results hold when applying the methods to an atomistic protein folding example. Finally, we demonstrate that our approach works when combining multiple less-than-optimal bias coordinates, and adapt our method to the related "OPES flooding" approach. Overall, our time-dependent rate approach offers a powerful framework for predicting rate constants from biased simulations.