The human brain is a complex system with high metabolic demands and extensive connectivity that requires control to balance energy consumption and functional efficiency over time. How this control is manifested on a whole-brain scale is largely unexplored, particularly what the associated costs are. Using network control theory, here we introduce a novel concept, time-averaged control energy (TCE), to quantify the cost of controlling human brain dynamics at rest, as measured from functional and diffusion MRI. Importantly, TCE spatially correlates with oxygen metabolism measures from positron emission tomography, providing insight into the bioenergetic footing of resting state control. Examining the temporal dimension of control costs, we find that brain state transitions along a hierarchical axis from sensory to association areas are more efficient in terms of control costs and more frequent within hierarchical groups than between. This inverse correlation between temporal control costs and state visits suggests a mechanism for maintaining functional diversity while minimizing energy expenditure. By unpacking the temporal dimension of control costs, we contribute to the neuroscientific understanding of how the brain governs its functionality while managing energy expenses.

Abstract Humans spend more energy on the brain than any other species. However, the high energy demand cannot be fully explained by brain size scaling alone. We hypothesized that energy-demanding signaling strategies may have contributed to human cognitive development. We measured the energy distribution along signaling pathways using multimodal brain imaging and found that evolutionarily novel connections have up to 67% higher energetic costs of signaling than sensory-motor pathways. Additionally, histology, transcriptomic data, and molecular imaging independently reveal an upregulation of signaling at G-protein coupled receptors in energy-demanding regions. We found that neuromodulators are predominantly involved in complex cognition such as reading or memory processing. Our study suggests that the upregulation of neuromodulator activity, alongside increased brain size, is a crucial aspect of human brain evolution.

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) detects changes in brain activity by measuring fluctuations in blood oxygenation. While fMRI assumes a fixed relationship between changes in cerebral blood flow (CBF) and metabolic activity, its uniform application across the human cortex lacks complete validation. We used quantitative fMRI together with blood oxygenation level-dependent (BOLD) fMRI to assess oxygen metabolism against both positive and negative BOLD signal changes. We found a surprising mismatch between changes in oxygen consumption and the direction of BOLD signal changes (∆BOLD) in 14-33% of voxels with significant positive, and in 50-66% of voxels with significant negative ∆BOLD. This implies that a substantial number of voxels with negative ∆BOLD actually demonstrate increased metabolic activity, and vice versa. Contrary to the canonical hemodynamic response model, discordant voxels cover their oxygen demand predominantly via changes in the oxygen extraction fraction (∆OEF) and not via ∆CBF. This coincides with a higher vascular density and a lower OEF during baseline that we identified in discordant voxels. In summary, we identified a second type of hemodynamic response mechanism for regulating oxygen supply in the human brain. Our results suggest that the classical interpretation of positive and negative BOLD signal changes in terms of increased or decreased neural activity may be too simplistic and we recommend incorporating quantitative MRI or additional CBF measurements for a more accurate assessment of neuronal activity.

Most population isolates examined to date were founded from a single ancestral population. Consequently, there is limited knowledge about the demographic history of admixed population isolates. Here we investigate genomic diversity of recently admixed population isolates from Costa Rica and Colombia and compare their diversity to a benchmark population isolate, the Finnish. These Latin American isolates originated during the 16th century from admixture between a few hundred European males and Amerindian females, with a limited contribution from African founders. We examine whole genome sequence data from 449 individuals, ascertained as families to build mutigenerational pedigrees, with a mean sequencing depth of coverage of approximately 24X. We find that Latin American isolates have increased genetic diversity relative to the Finnish. However, there is an increase in the amount of identity by descent (IBD) segments in the Latin American isolates relative to the Finnish. The increase in IBD segments is likely a consequence of a very recent and severe population bottleneck during the founding of the admixed population isolates. Furthermore, the proportion of the genome that falls within a long run of homozygosity (ROH) in Costa Rican and Colombian individuals was significantly greater than that in the Finnish, suggesting more recent consanguinity in the Latin American isolates relative to that seen in the Finnish. Lastly, we found that recent consanguinity increased the number of deleterious variants found in the homozygous state, which is relevant if deleterious variants are recessive. Our study suggests there is no single genetic signature of a population isolate.

Current evidence from case/control studies indicates that genetic risk for psychiatric disorders derives primarily from numerous common variants, each with a small phenotypic impact. The literature describing apparent segregation of bipolar disorder (BP) in numerous multigenerational pedigrees suggests that, in such families, large-effect inherited variants might play a greater role. To evaluate this hypothesis, we conducted genetic analyses in 26 Colombian (CO) and Costa Rican (CR) pedigrees ascertained for BP1, the most severe and heritable form of BP. In these pedigrees, we performed microarray SNP genotyping of 856 individuals and high-coverage whole-genome sequencing of 454 individuals. Compared to their unaffected relatives, BP1 individuals had higher polygenic risk scores estimated from SNPs associated with BP discovered in independent genome-wide association studies, and also displayed a higher burden of rare deleterious single nucleotide variants (SNVs) and rare copy number variants (CNVs) in genes likely to be relevant to BP1. Parametric and non-parametric linkage analyses identified 15 BP1 linkage peaks, encompassing about 100 genes, although we observed no significant segregation pattern for any particular rare SNVs and CNVs. These results suggest that even in extended pedigrees, genetic risk for BP appears to derive mainly from small to moderate effect rare and common variants.

Non-invasive brain stimulation reliably modulates brain activity and symptoms of neuropsychiatric disorders. However, stimulation effects substantially vary across individuals and brain regions. We combined transcranial magnetic stimulation (TMS) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) to investigate the neuronal basis of inter-individual and inter-areal differences after TMS. We found that stimulating sensory and cognitive areas yielded fundamentally heterogeneous effects. Stimulation of occipital cortex enhanced brain-wide functional connectivity and generative modeling of endogenous activity identified increased local inhibition and forward-signaling after TMS. Conversely, frontal stimulation decreased functional connectivity, associated with local disinhibition and disruptions of both feedforward and feedback connections. Finally, we identified brain-wide functional integration as a predictive marker for these heterogeneous stimulation effects in individual subjects. Together, our study suggests that modeling of local and global signaling parameters of a target area will improve the specificity of non-invasive brain stimulation for research and clinical applications.