PJ
Pratibha Joshi
Author with expertise in Role of Long Noncoding RNAs in Cancer and Development
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
13
(85% Open Access)
Cited by:
20
h-index:
18
/
i10-index:
28
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
1

Cellular development and evolution of the mammalian cerebellum

Mari Sepp et al.Dec 21, 2021
The expansion of the neocortex, one of the hallmarks of mammalian evolution 1,2 , was accompanied by an increase in the number of cerebellar neurons 3 . However, little is known about the evolution of the cellular programs underlying cerebellum development in mammals. In this study, we generated single-nucleus RNA-sequencing data for ∼400,000 cells to trace the development of the cerebellum from early neurogenesis to adulthood in human, mouse, and the marsupial opossum. Our cross-species analyses revealed that the cellular composition and differentiation dynamics throughout cerebellum development are largely conserved, except for human Purkinje cells. Global transcriptome profiles, conserved cell state markers, and gene expression trajectories across neuronal differentiation show that the cerebellar cell type-defining programs have been overall preserved for at least 160 million years. However, we also discovered differences. We identified 3,586 genes that either gained or lost expression in cerebellar cells in one of the species, and 541 genes that evolved new expression trajectories during neuronal differentiation. The potential functional relevance of these cross-species differences is highlighted by the diverged expression patterns of several human disease-associated genes. Altogether, our study reveals shared and lineage-specific programs governing the cellular development of the mammalian cerebellum, and expands our understanding of the evolution of mammalian organ development.
1
Citation11
0
Save
99

Mapping pediatric brain tumors to their origins in the developing cerebellum

Konstantin Okonechnikov et al.Dec 20, 2021
Understanding the cellular origins of childhood brain tumors is key for discovering novel tumor-specific therapeutic targets. Previous strategies mapping cellular origins typically involved comparing human tumors to murine embryonal tissues 1,2 , a potentially imperfect approach due to spatio-temporal gene expression differences between species 3 . Here we use an unprecedented single-nucleus atlas of the developing human cerebellum (Sepp, Leiss, et al) and extensive bulk and single-cell transcriptome tumor data to map their cellular origins with focus on three most common pediatric brain tumors – pilocytic astrocytoma, ependymoma, and medulloblastoma. Using custom bioinformatics approaches, we postulate the astroglial and glial lineages as the origins for posterior fossa ependymomas and radiation-induced gliomas (secondary tumors after medulloblastoma treatment), respectively. Moreover, we confirm that SHH, Group3 and Group4 medulloblastomas stem from granule cell/unipolar brush cell lineages, whereas we propose pilocytic astrocytoma to originate from the oligodendrocyte lineage. We also identify genes shared between the cerebellar lineage of origin and corresponding tumors, and genes that are tumor specific; both gene sets represent promising therapeutic targets. As a common feature among most cerebellar tumors, we observed compositional heterogeneity in terms of similarity to normal cells, suggesting that tumors arise from or differentiate into multiple points along the cerebellar “lineage of origin”.
99
Citation4
0
Save
0

Medulloblastoma oncogene aberrations are not involved in tumor initiation, but essential for disease progression and therapy resistance

Konstantin Okonechnikov et al.Feb 12, 2024
Abstract Despite recent advances in understanding disease biology, treatment of Group 3/4 medulloblastoma remains a therapeutic challenge in pediatric neuro-oncology. Bulk-omics approaches have identified considerable intertumoral heterogeneity in Group 3/4 medulloblastoma, including the presence of clear single-gene oncogenic drivers in only a subset of cases, whereas in the majority of cases, large-scale copy-number aberrations prevail. However, intratumoral heterogeneity, the role of oncogene aberrations, and broad CNVs in tumor evolution and treatment resistance remain poorly understood. To dissect this interplay, we used single-cell technologies (snRNA-seq, snATAC-seq, spatial transcriptomics) on a cohort of Group 3/4 medulloblastoma with known alterations in the oncogenes MYC, MYCN , and PRDM6 . We show that large-scale chromosomal aberrations are early tumor initiating events, while the single-gene oncogenic events arise late and are typically sub-clonal, but MYC can become clonal upon disease progression to drive further tumor development and therapy resistance. We identify that the subclones are mostly interspersed across tumor tissue using spatial transcriptomics, but clear segregation is also present. Using a population genetics model, we estimate medulloblastoma initiation in the cerebellar unipolar brush cell-lineage starting from the first gestational trimester. Our findings demonstrate how single-cell technologies can be applied for early detection and diagnosis of this fatal disease.
0
Citation1
0
Save
0

In silico analysis of long non-coding RNAs in medulloblastoma and its subgroups

Piyush Joshi et al.Sep 26, 2019
Medulloblastoma is the most common malignant pediatric brain tumor with high fatality rate. Recent large-scale studies utilizing genome-wide technologies have sub-grouped medulloblastomas into four major subgroups: wingless (WNT), sonic hedgehog (SHH), group 3, and group 4. However, there has yet to be a global analysis of long non-coding RNAs, a crucial part of the regulatory transcriptome, in medulloblastoma. Here, we performed bioinformatic analysis of RNA-seq data from 175 medulloblastoma patients. Differential lncRNA expression sub-grouped medulloblastomas into the four main molecular subgroups. Some of these lncRNAs were subgroup-specific, with a random forest-based machine-learning algorithm identifying an 11-lncRNA diagnostic signature. We also validated the diagnostic signature in patient derived xenograft (PDX) models. We further identified a 17-lncRNA prognostic model using LASSO based penalized Cox’ PH model (Score HR= 13.6301, 95% CI= 8.857-20.98, logrank p-value=< 2e-16). Our analysis represents the first global lncRNA analysis in medulloblastoma. Our results identify putative candidate lncRNAs that could be evaluated for their functional role in medulloblastoma genesis and progression or as diagnostic and prognostic biomarkers.
0

A theoretical model of neural maturation in the developing spinal cord

Piyush Joshi et al.Jun 12, 2019
Cellular differentiation is a tightly regulated process under the control of intricate signaling and transcription factors networks working in coordination. Due to their complexity, these networks are studied and modelled independently despite their codependence: signals instruct transcription factors to drive cellular responses, and transcription factors provide the context for the cells to respond to signals. These reciprocal interactions make the systems dynamic, robust and stable but also difficult to dissect. Differential equation based mathematical models provide an important theoretical tool to understand the behavior of these intricate networks. In the spinal cord, recent work has shown that a network of FGF, Wnt and Retinoic Acid (RA) signaling factors regulate neural maturation by directing the activity of a transcription factor network that contains CDX at its core. Here we have used differential equation based models to understand the spatiotemporal dynamics of the FGF/Wnt/RA and the CDX regulated networks, alone and in combination. We show that in both networks, the strength of interaction among network partners impacts the dynamics, behavior and output of the system. In the signaling network, small changes in the strength of the interactions among networking partners can result in a signal overriding, balancing or oscillating with another signal. We also show that the signaling network conveys the spatiotemporal information to the transcription network, whose interpretation produces a transition zone to separate regions of high cell potency from regions of cell differentiation. This analysis provides a model for the interaction conditions underlying spinal cord cell maturation during embryonic axial elongation.
0

Transcriptome stability profiling using 5’-bromouridine IP chase (BRIC-seq) identifies novel and functional microRNA targets in human melanoma cells

Piyush Joshi et al.Feb 20, 2019
ABSTRACT RNA half-life is closely related to its cellular physiological function, so stability determinants may have regulatory functions. Micro(mi)RNAs have primarily been studied with respect to post-transcriptional mRNA regulation and target degradation. Here we study the impact of the tumor suppressive melanoma miRNA miR-211 on transcriptome stability and phenotype in the non-pigmented melanoma cell line, A375. Using 5’-bromouridine IP chase (BRIC)-seq, transcriptome-wide RNA stability profiles revealed highly regulated genes and pathways important in this melanoma cell line. By combining BRIC-seq, RNA-seq and in silico predictions, we identified both existing and novel direct miR-211 targets. We validated DUSP3 as one such novel miR-211 target, which itself sustains colony formation and invasion in A375 cells via MAPK/PI3K signaling. miRNAs have the capacity to control RNA turnover as a gene expression mechanism, and RNA stability profiling is an excellent tool for interrogating functionally relevant gene regulatory pathways and miRNA targets when combined with other high-throughput and in silico approaches.
0

Exosome-mediated MIR211 modulates tumor microenvironment via the DUSP6-ERK5 axis and contributes to BRAFV600E inhibitor resistance in melanoma

Bongyong Lee et al.Feb 13, 2019
ABSTRACT The microRNA MIR211 is an important regulator of melanoma tumor cell behavior. Previous studies suggested that in certain tumors, MIR211 acted as a tumor suppressor while in others it behaved as an oncogenic regulator. When MIR211 is expressed in BRAFV600E-mutant A375 melanoma cells in mouse xenografts, it promotes aggressive tumor growth accompanied by increased cellular proliferation and angiogenesis. We demonstrate that MIR211 is transferred to adjacent cells in the tumor micro-environment via exosomes. Cross-species genome-wide transcriptomic analysis showed that human tumor-derived MIR211 interacts with the mouse transcriptome in the tumor microenvironment, and activates ERK5 signaling in human tumor cells via the modulation of a feedback loop. Human miR211 directly inhibits human DUSP6 protein phosphatase at the post-transcriptional level. We provide support for the hypothesis that DUSP6 inhibition conferred resistance of the human tumor cells to the BRAF inhibitor vemurafenib and to the MEK inhibitor cobimetinib, with associated increases in ERK5 phosphorylation. These findings are consistent with a model in which MIR211 regulates melanoma tumor proliferation and BRAF inhibitor resistance by inducing ERK5 signaling within the complex tumor microenvironment. We propose that the MIR211-ERK5 axis represents an important and sensitive regulatory arm in melanoma with potential theranostic applications.
Load More