Abstract Importance This study identifies and quantifies diverse pathological tau isoforms in the retina of both early and advanced-stage Alzheimer’s disease (AD) and determines their relationship with disease status. Objective A case-control study was conducted to investigate the accumulation of retinal neurofibrillary tangles (NFTs), paired helical filament (PHF)-tau, oligomeric tau (oligo-tau), hyperphosphorylated tau (p-tau), and citrullinated tau (Cit-tau) in relation to the respective brain pathology and cognitive dysfunction in mild cognitively impaired (MCI) and AD dementia patients versus normal cognition (NC) controls. Design, setting and participants Eyes and brains from donors diagnosed with AD, MCI (due to AD), and NC were collected (n=75 in total), along with clinical and neuropathological data. Brain and retinal cross-sections–in predefined superior-temporal and inferior-temporal (ST/IT) subregions–were subjected to histopathology analysis or Nanostring GeoMx digital spatial profiling. Main outcomes and measure Retinal burden of NFTs (pretangles and mature tangles), PHF-tau, p-tau, oligo-tau, and Cit-tau was assessed in MCI and AD versus NC retinas. Pairwise correlations revealed associations between retinal and brain parameters and cognitive status. Results Increased retinal NFTs (1.8-fold, p=0.0494), PHF-tau (2.3-fold, p<0.0001), oligo-tau (9.1-fold, p<0.0001), CitR 209 -tau (4.3-fold, p<0.0001), pSer202/Thr205-tau (AT8; 4.1-fold, p<0.0001), and pSer396-tau (2.8-fold, p=0.0015) were detected in AD patients. Retinas from MCI patients showed significant increases in NFTs (2.0-fold, p=0.0444), CitR 209 -tau (3.5-fold, p=0.0201), pSer396-tau (2.6-fold, p=0.0409), and, moreover, oligo-tau (5.8-fold, p=0.0045). Nanostring GeoMx quantification demonstrated upregulated retinal p-tau levels in MCI patients at phosphorylation sites of Ser214 (2.3-fold, p=0.0060), Ser396 (1.8-fold, p=0.0052), Ser404 (2.4-fold, p=0.0018), and Thr231 (3.3-fold, p=0.0028). Strong correlations were found between retinal tau forms to paired-brain pathology and cognitive status: a) retinal oligo-tau vs. Braak stage (r=0.60, P=0.0002), b) retinal PHF-tau vs. ABC average score (r=0.64, P=0.0043), c) retinal pSer396-tau vs. brain NFTs (r=0.68, P<0.0001), and d) retinal pSer202/Thr205-tau vs. MMSE scores (r= –0.77, P=0.0089). Conclusions and Relevance This study reveals increases in immature and mature retinal tau isoforms in MCI and AD patients, highlighting their relationship with brain pathology and cognition. The data provide strong incentive to further explore retinal tauopathy markers that may be useful for early detection and monitoring of AD staging through noninvasive retinal imaging.

Abstract This study investigates various pathological tau isoforms in the retina of individuals with early and advanced Alzheimer’s disease (AD), exploring their connection with disease status. Retinal cross-sections from predefined superior-temporal and inferior-temporal subregions and corresponding brains from neuropathologically confirmed AD patients with a clinical diagnosis of either mild cognitive impairment (MCI) or dementia ( n = 45) were compared with retinas from age- and sex-matched individuals with normal cognition ( n = 30) and non-AD dementia ( n = 4). Retinal tau isoforms, including tau tangles, paired helical filament of tau (PHF-tau), oligomeric-tau (Oligo-tau), hyperphosphorylated-tau (p-tau), and citrullinated-tau (Cit-tau), were stereologically analyzed by immunohistochemistry and Nanostring GeoMx digital spatial profiling, and correlated with clinical and neuropathological outcomes. Our data indicated significant increases in various AD-related pretangle tau isoforms, especially p-tau (AT8, 2.9-fold, pS396-tau, 2.6-fold), Cit-tau at arginine residue 209 (CitR 209 -tau; 4.1-fold), and Oligo-tau (T22 + , 9.2-fold), as well as pretangle and mature tau tangle forms like MC-1-positive (1.8-fold) and PHF-tau (2.3-fold), in AD compared to control retinas. MCI retinas also exhibited substantial increases in Oligo-tau (5.2-fold), CitR 209 -tau (3.5-fold), and pS396-tau (2.2-fold). Nanostring GeoMx analysis confirmed elevated retinal p-tau at epitopes: Ser214 (2.3-fold), Ser396 (2.6-fold), Ser404 (2.4-fold), and Thr231 (1.8-fold), particularly in MCI patients. Strong associations were found between retinal tau isoforms versus brain pathology and cognitive status: a) retinal Oligo-tau vs. Braak stage, neurofibrillary tangles (NFTs), and CDR cognitive scores ( ρ = 0.63–0.71), b) retinal PHF-tau vs. neuropil threads (NTs) and ABC scores ( ρ = 0.69–0.71), and c) retinal pS396-tau vs. NTs, NFTs, and ABC scores ( ρ = 0.67–0.74). Notably, retinal Oligo-tau strongly correlated with retinal Aβ 42 and arterial Aβ 40 forms ( r = 0.76–0.86). Overall, this study identifies and quantifies diverse retinal tau isoforms in MCI and AD patients, underscoring their link to brain pathology and cognition. These findings advocate for further exploration of retinal tauopathy biomarkers to facilitate AD detection and monitoring via noninvasive retinal imaging.

Shallow seamounts are becoming increasingly recognised as key habitats for conservation due to their role as biological refuges, particularly throughout oligotrophic oceans. Traditionally, Taylor caps have been invoked as the mechanism driving biomass aggregation over seamounts but emerging evidence based on higher resolution measurements highlights the importance of internal waves (IW) to the local ecosystem. These waves can flush the benthic habitat with cool water from depth and impact on nutrient supply over short time scales through turbulent mixing that may also influence fish behaviour. They are dependent on the regional stratification, however, and thus influenced by planetary-scale variability in oceanographic conditions. We present here detailed observations of the internal wave regime over a shallow seamount, called Sandes, in the central Indian Ocean throughout different phases of the Indian Ocean Dipole (IOD) that modulated the regional stratification. A deep thermocline, caused by the 2019 IOD event precluded internal wave activity over the summit, whereas a thermocline collocated with the summit during 2020 when the IOD reversed polarity resulted in a 30 m amplitude internal tide signal (t ∼ 12.5 h). A shallow thermocline, observed during 2022, resulted in propagation of IWs over the summit with less visible internal tide. Harmonic analysis shows the presence of high frequency waves (t ∼ 15 min) on both flanks of the seamount during 2020 & 2022, which are likely a result of local shear instability, whereas 2019 shows an asymmetric response, potentially due to the strong background current and suppression of the thermocline beneath the depth of the summit. The potential importance of the waves over the summit to the local ecosystem may be attributed to the elevated turbulence measured at the thermocline during internal wave propagation, with ε > 10-5 W kg-1 routinely observed. Our results highlight the ability of thermocline depth to act as a gating condition for internal wave evolution over the summit. These results show that, whilst the water column exhibits variability at short spatiotemporal scales compared to the frequently cited Taylor cap dynamics, it is also regulated by the wider basin scale processes. Thus, a more integrated approach is needed when assessing these dynamic and environmentally critical habitats to include the effects of physical oceanographic controls across multiple spatiotemporal scales.