Abstract Hemispheric asymmetry is a cardinal feature of human brain organization. Altered brain asymmetry has also been linked to some cognitive and neuropsychiatric disorders. Here the ENIGMA consortium presents the largest ever analysis of cerebral cortical asymmetry and its variability across individuals. Cortical thickness and surface area were assessed in MRI scans of 17,141 healthy individuals from 99 datasets worldwide. Results revealed widespread asymmetries at both hemispheric and regional levels, with a generally thicker cortex but smaller surface area in the left hemisphere relative to the right. Regionally, asymmetries of cortical thickness and/or surface area were found in the inferior frontal gyrus, transverse temporal gyrus, parahippocampal gyrus, and entorhinal cortex. These regions are involved in lateralized functions, including language and visuospatial processing. In addition to population-level asymmetries, variability in brain asymmetry was related to sex, age, and brain size (indexed by intracranial volume). Interestingly, we did not find significant associations between asymmetries and handedness. Finally, with two independent pedigree datasets ( N = 1,443 and 1,113, respectively), we found several asymmetries showing modest but highly reliable heritability. The structural asymmetries identified, and their variabilities and heritability provide a reference resource for future studies on the genetic basis of brain asymmetry and altered laterality in cognitive, neurological, and psychiatric disorders. Significance Statement Left-right asymmetry is a key feature of the human brain's structure and function. It remains unclear which cortical regions are asymmetrical on average in the population, and how biological factors such as age, sex and genetic variation affect these asymmetries. Here we describe by far the largest ever study of cerebral cortical brain asymmetry, based on data from 17,141 participants. We found a global anterior-posterior 'torque' pattern in cortical thickness, together with various regional asymmetries at the population level, which have not been previously described, as well as effects of age, sex, and heritability estimates. From these data, we have created an on-line resource that will serve future studies of human brain anatomy in health and disease.

A bstract Both macroscale connectome miswiring and microcircuit anomalies have been suggested to play a role in the pathophysiology of autism. However, an overarching framework that consolidates these macro and microscale perspectives of the condition is lacking. Here, we combined connectome-wide manifold learning and biophysical simulation models to understand associations between global network perturbations and microcircuit dysfunctions in autism. Our analysis established that autism showed significant differences in structural connectome organization relative to neurotypical controls, with strong effects in low-level somatosensory regions and moderate effects in high-level association cortices. Computational models revealed that the degree of macroscale anomalies was related to atypical increases of subcortical inputs into cortical microcircuits, especially in sensory and motor areas. Transcriptomic decoding and developmental gene enrichment analyses provided biological context and pointed to genes expressed in cortical and thalamic areas during childhood and adolescence. Supervised machine learning showed the macroscale perturbations predicted socio-cognitive symptoms and repetitive behaviors. Our analyses provide convergent support that atypical subcortico-cortical interactions may contribute to both microcircuit and macroscale connectome anomalies in autism.

Abstract Background Left-right asymmetry is an important organizing feature of the healthy brain. Various studies have reported altered structural brain asymmetry in autism spectrum disorder (ASD). However, findings have been inconsistent, likely due to limited sample sizes and low statistical power. Methods We investigated 1,774 subjects with ASD and 1,809 controls, from 54 datasets, for differences in the asymmetry of thickness and surface area of 34 cerebral cortical regions. We also examined global hemispheric measures of cortical thickness and area asymmetry, and volumetric asymmetries of subcortical structures. Data were obtained via the ASD Working Group of the ENIGMA (Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis) consortium. T1-weighted MRI data were processed with a single protocol using FreeSurfer and the Desikan-Killiany atlas. Results ASD was significantly associated with reduced leftward asymmetry of total hemispheric average cortical thickness, compared to controls. Eight regional thickness asymmetries, distributed over the cortex, also showed significant associations with diagnosis after correction for multiple comparisons, for which asymmetry was again generally lower in ASD versus controls. In addition, the medial orbitofrontal surface area was less rightward asymmetric in ASD than controls, and the putamen volume was more leftward asymmetric in ASD than controls. The largest effect size had Cohen’s d = 0.15. Most effects did not depend on age, sex, IQ, or disorder severity. Conclusion Altered lateralized neurodevelopment is suggested in ASD, affecting widespread cortical regions with diverse functions. Large-scale analysis was necessary to reliably detect, and accurately describe, subtle alterations of structural brain asymmetry in this disorder.

Abstract Background Marked sex differences in autism prevalence accentuate the need to understand the role of biological sex-related factors in autism. Efforts to unravel sex differences in the brain organization of autism have, however, been challenged by the limited availability of female data. Methods We addressed this gap by using a large sample of males and females with autism and neurotypical (NT) control individuals (ABIDE; Autism: 362 males, 82 females; NT: 409 males, 166 females; 7-18 years). Discovery analyses examined main effects of diagnosis, sex and their interaction across five resting-state fMRI (R-fMRI) metrics (voxel-level Z > 3.1, cluster-level P < 0.01, gaussian random field corrected). Secondary analyses assessed the robustness of the results to different pre-processing approaches and their replicability in two independent samples: the EU-AIMS Longitudinal European Autism Project (LEAP) and the Gender Explorations of Neurogenetics and Development to Advance Autism Research (GENDAAR). Results Discovery analyses in ABIDE revealed significant main effects across the intrinsic functional connectivity (iFC) of the posterior cingulate cortex, regional homogeneity and voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) in several cortical regions, largely converging in the default network midline. Sex-by-diagnosis interactions were confined to the dorsolateral occipital cortex, with reduced VMHC in females with autism. All findings were robust to different pre-processing steps. Replicability in independent samples varied by R-fMRI measures and effects with the targeted sex-by-diagnosis interaction being replicated in the larger of the two replication samples – EU-AIMS LEAP. Limitations Given the lack of a priori harmonization among the discovery and replication datasets available to date, sample-related variation remained and may have affected replicability. Conclusions Atypical cross-hemispheric interactions are neurobiologically relevant to autism. They likely result from the combination of sex-dependent and sex-independent factors with a differential effect across functional cortical networks. Systematic assessments of the factors contributing to replicability are needed and necessitate coordinated large-scale data collection across studies.

Abstract Pediatric brain imaging holds significant promise for understanding neurodevelopment. However, the requirement to remain still inside a noisy, enclosed scanner remains a challenge. Verbal or visual descriptions of the process, and/or practice in MRI simulators are the norm in preparing children. Yet, the factors predictive of successfully obtaining neuroimaging data remain unclear. We examined data from 250 children (6-12 years, 197 males) with autism and/or attention-deficit/hyperactivity disorder. Children completed systematic MRI simulator training aimed to habituate to the scanner environment and minimize head motion. An MRI session comprised multiple structural, resting-state, task and diffusion scans. Of the 201 children passing simulator training and attempting scanning, nearly all (94%) successfully completed the first structural scan in the sequence, and 88% also completed the following resting state fMRI scan. The number of successful scans decreased as the sequence progressed. Multivariate analyses revealed that age was the strongest predictor of successful scans in the session, with younger children having lower success rates. After age, sensorimotor atypicalities contributed most to prediction. Results provide insights on factors to consider in designing pediatric brain imaging protocols.

ABSTRACT Objective Autism spectrum disorder (ASD) is a pervasive neurodevelopmental condition that is associated with atypical brain network organization, with prior work suggesting differential connectivity alterations with respect to functional connection length. Here, we tested whether functional connectopathy in ASD specifically relates to disruptions in long-relative to short-range functional connectivity profiles. Our approach combined functional connectomics with geodesic distance mapping, and we studied associations to macroscale networks, microarchitectural patterns, as well as socio-demographic and clinical phenotypes. Methods We studied 211 males from three sites of the ABIDE-I dataset comprising 103 participants with an ASD diagnosis (mean±SD age=20.8±8.1 years) and 108 neurotypical controls (NT, 19.2±7.2 years). For each participant, we computed cortex-wide connectivity distance (CD) measures by combining geodesic distance mapping with resting-state functional connectivity profiling. We compared CD between ASD and NT participants using surface-based linear models, and studied associations with age, symptom severity, and intelligence scores. We contextualized CD alterations relative to canonical networks and explored spatial associations with functional and microstructural cortical gradients as well as cytoarchitectonic cortical types. Results Compared to NT, ASD participants presented with widespread reductions in CD, generally indicating shorter average connection length and thus suggesting reduced long-range connectivity but increased short-range connections. Peak reductions were localized in transmodal systems ( i . e ., heteromodal and paralimbic regions in the prefrontal, temporal, and parietal and temporo-parieto-occipital cortex), and effect sizes correlated with the sensory-transmodal gradient of brain function. ASD-related CD reductions appeared consistent across inter-individual differences in age and symptom severity, and we observed a positive correlation of CD to IQ scores. Conclusions Our study showed reductions in CD as a relatively stable imaging phenotype of ASD that preferentially impacted paralimbic and heteromodal association systems. CD reductions in ASD corroborate previous reports of ASD-related imbalance between short-range overconnectivity and long-range underconnectivity.

Abstract Autism is a common neurodevelopmental condition characterized by substantial phenotypic heterogeneity, which hinders diagnosis, research, and intervention. A leading example can be found in marked imbalances in language and perceptual skills, where deficits in one domain often co-exist with normal or even superior performance in the other domain. The current work capitalized on multiple data analytics including data-driven subtyping and dimensional approaches to quantify cognitive imbalances in multi-site datasets of individuals diagnosed with autism spectrum disorder (ASD) and neurotypical controls, and assessed structural and functional brain network substrates. Studying cognitive dimensions as well as multimodal neuroimaging signatures in 155 ASD and 151 neurotypical individuals, we observed robust evidence for a structure-function substrate of cognitive imbalances in ASD. Specifically, ASD presented with marked imbalances in cognitive profiles relative to neurotypical controls, characterized by verbal to non-verbal intelligence discrepancy. Different analytical approaches including subtyping and dimensional regression methods converged in showing that these imbalances were reflected in atypical cortical thickening and functional integration of language networks, alongside with sensory and higher cognitive networks. Phenotypic findings could be replicated in an independent sample of 325 ASD and 569 neurotypical controls. Although verbal and non-verbal intelligence are currently considered as specifiers unrelated to the categorical diagnosis of autism, our results show that intelligence disparities are accentuated in ASD and relate to a consistent structure-function substrate affecting multiple brain networks. Our findings motivate the incorporation of cognitive imbalances in future autism research, which may help to parse the phenotypic heterogeneity of autism and potentially inform intervention-oriented subtyping.

Objective: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), and obsessive-compulsive disorder (OCD) are common neurodevelopmental disorders that frequently co-occur. We aimed to directly compare all three disorders. The ENIGMA consortium is ideally positioned to investigate structural brain alterations across these disorders. Methods: Structural T1-weighted whole-brain MRI of controls (n=5,827) and patients with ADHD (n=2,271), ASD (n=1,777), and OCD (n=2,323) from 151 cohorts worldwide were analyzed using standardized processing protocols. We examined subcortical volume, cortical thickness and surface area differences within a mega-analytical framework, pooling measures extracted from each cohort. Analyses were performed separately for children, adolescents, and adults using linear mixed-effects models adjusting for age, sex and site (and ICV for subcortical and surface area measures). Results: We found no shared alterations among all three disorders, while shared alterations between any two disorders did not survive multiple comparisons correction. Children with ADHD compared to those with OCD had smaller hippocampal volumes, possibly influenced by IQ. Children and adolescents with ADHD also had smaller ICV than controls and those with OCD or ASD. Adults with ASD showed thicker frontal cortices compared to adult controls and other clinical groups. No OCD-specific alterations across different age-groups and surface area alterations among all disorders in childhood and adulthood were observed. Conclusion: Our findings suggest robust but subtle alterations across different age-groups among ADHD, ASD, and OCD. ADHD-specific ICV and hippocampal alterations in children and adolescents, and ASD-specific cortical thickness alterations in the frontal cortex in adults support previous work emphasizing neurodevelopmental alterations in these disorders.

Background: Heterogeneity in autism spectrum disorder (ASD) has hindered the development of biomarkers, thus motivating subtyping efforts. Most subtyping studies divide ASD individuals into non-overlapping (categorical) subgroups. However, continuous inter-individual variation in ASD suggests the need for a dimensional approach. Methods: A Bayesian model was employed to decompose resting-state functional connectivity (RSFC) of ASD individuals into multiple abnormal RSFC patterns, i.e., categorical subtypes henceforth referred to as "factors". Importantly, the model allowed each individual to express one or more factors to varying degrees (dimensional subtyping). The model was applied to 306 ASD individuals (age 5.2-57 years) from two multisite repositories. Posthoc analyses associated factors with symptoms and demographics. Results: Analyses yielded three factors with dissociable whole-brain hypo/hyper RSFC patterns. Most participants expressed multiple (categorical) factors, suggestive of a mosaic of subtypes within individuals. All factors shared abnormal RSFC involving the default network, but the directionality (hypo/hyper RSFC) differed across factors. Factor 1 was associated with core ASD symptoms, while factor 2 was associated with comorbid symptoms. Older males preferentially expressed factor 3. Factors were robust across multiple control analyses and not associated with IQ, nor head motion. Conclusions: There exist at least three ASD factors with dissociable patterns of whole-brain RSFC, behaviors and demographics. Heterogeneous default network hypo/hyper RSFC across the factors might explain previously reported inconsistencies. The factors differentiated between core ASD and comorbid symptoms - a less appreciated domain of heterogeneity in ASD. These factors are co-expressed in ASD individuals with different degrees, thus reconciling categorical and dimensional perspectives of ASD heterogeneity.

Resting-state functional Magnetic Resonance Imaging (R-fMRI) holds the promise to reveal functional biomarkers of neuropsychiatric disorders. However, extracting such biomarkers is challenging for complex multi-faceted neuropathologies, such as autism spectrum disorders. Large multi-site datasets increase sample sizes to compensate for this complexity, at the cost of uncontrolled heterogeneity. This heterogeneity raises new challenges, akin to those face in realistic diagnostic applications. Here, we demonstrate the feasibility of inter-site classification of neuropsychiatric status, with an application to the Autism Brain Imaging Data Exchange (ABIDE) database, a large (N=871) multi-site autism dataset. For this purpose, we investigate pipelines that extract the most predictive biomarkers from the data. These R-fMRI pipelines build participant-specific connectomes from functionally-defined brain areas. Connectomes are then compared across participants to learn patterns of connectivity that differentiate typical controls from individuals with autism. We predict this neuropsychiatric status for participants from the same acquisition sites or different, unseen, ones. Good choices of methods for the various steps of the pipeline lead to 67% prediction accuracy on the full ABIDE data, which is significantly better than previously reported results. We perform extensive validation on multiple subsets of the data defined by different inclusion criteria. These enables detailed analysis of the factors contributing to successful connectome-based prediction. First, prediction accuracy improves as we include more subjects, up to the maximum amount of subjects available. Second, the definition of functional brain areas is of paramount importance for biomarker discovery: brain areas extracted from large R-fMRI datasets outperform reference atlases in the classification tasks.