ADVERTISEMENT RETURN TO ISSUEPREVArticleNEXTRing-Closing Metathesis and Related Processes in Organic SynthesisRobert H. Grubbs, Scott J. Miller, and Gregory C. FuCite this: Acc. Chem. Res. 1995, 28, 11, 446–452Publication Date (Print):November 1, 1995Publication History Published online1 May 2002Published inissue 1 November 1995https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ar00059a002https://doi.org/10.1021/ar00059a002research-articleACS PublicationsRequest reuse permissionsArticle Views7783Altmetric-Citations953LEARN ABOUT THESE METRICSArticle Views are the COUNTER-compliant sum of full text article downloads since November 2008 (both PDF and HTML) across all institutions and individuals. These metrics are regularly updated to reflect usage leading up to the last few days.Citations are the number of other articles citing this article, calculated by Crossref and updated daily. Find more information about Crossref citation counts.The Altmetric Attention Score is a quantitative measure of the attention that a research article has received online. Clicking on the donut icon will load a page at altmetric.com with additional details about the score and the social media presence for the given article. Find more information on the Altmetric Attention Score and how the score is calculated. Share Add toView InAdd Full Text with ReferenceAdd Description ExportRISCitationCitation and abstractCitation and referencesMore Options Share onFacebookTwitterWechatLinked InRedditEmail Other access optionsGet e-Alertsclose Get e-Alerts

Graphic

Ruthenium complexes 1a and 1b have been applied to the ring-closing metathesis (RCM) reactions of a number of dienic substrates. The substrate scope includes rings of 6 to 20 members. In addressing macrocyclic peptides, a class of tetrapeptide disulfides inspired the synthesis of the carbon−carbon bond analogs. Replacement of cysteine residues with allylglycines resulted in the acyclic precursors which were subjected to RCM to afford the corresponding macrocycles. In addition, several macrocycles were prepared which were not based upon disulfide-bridge-containing species found in nature. The method was found to function on dienic peptides which were either dissolved in organic solvents or bound to solid supports.

Selectively Spun Biaryl compounds, in which two phenyl rings are linked by a single bond, exhibit an interesting sort of chirality, termed atropisomerism. If bulky substituents block the mutual rotation of the rings about the linking bond, then two isomers can be isolated that differ only in the direction one ring has swiveled away from the plane of the other. This feature is useful in ligand design for asymmetric catalysis and also appears in a number of polycyclic natural products. However, selective synthesis of a single isomer is difficult. Gustafson et al. (p. 1251 ) now show that a simple tripeptide derivative acts as an efficient catalyst for this purpose, trapping a freely rotating precursor in one orientation through selective bromination; the large bromine substituents then inhibit further swiveling.

The discovery of short peptide sequences that function as asymmetric catalysts for a variety of reactions is documented. The evolution of the project from an exercise in rational design to an endeavor that combines combinatorial screening with various mechanism-based experiments is presented. The specific development of catalysts for enantioselective acylation, phosphorylation, conjugate addition, and Morita−Baylis−Hillman reactions is described.

Catalytic asymmetric [3 + 2]-cycloaddition reactions between α-allenic esters and enones are presented. We have found that a simple phosphine-containing protected α-amino acid derivative is capable of promoting such cycloadditions in high yields with significant levels of regioselectivity and enantioselectivity. Furthermore, employing chiral racemic γ-substituted allenoates in the cycloaddition with chalcone substrates results in a "deracemization" reaction furnishing cyclopentenes in high yields with up to 93% ee.

The kinetic data indicate that the addition of tertiary phosphines to α-methylene lactones in acetic acid is strongly accelerated in comparison to the reactions of related open-chain esters. Six-membered α-methylene-δ-valerolactone exhibited a more pronounced rate increase than five-membered α-methylene-γ-butyrolactone. The use of α-methylene-γ-butyrolactam as a nitrogen analogue of α-methylene-γ-butyrolactone resulted in a total loss of the reaction acceleration. The observed reactivities were rationalized by DFT calculations at the RwB97XD/6-31+G­(d,p) level of theory, showing that the intramolecular interaction between phosphonium and enolate oxygen centers provided by the locked s-cis-geometry of the heterocycles plays an important role in the stabilization of intermediate zwitterions. The reactivity is also controlled by the conformational flexibility of the heterocycle. The geometries of five-membered and, especially, six-membered lactone cycles are slightly changed upon the nucleophilic attack of phosphine, leading to the stabilizing stereoelectronic effect by the Ρ···Ο interaction. The addition of phosphine to α-methylene-γ-butyrolactam significantly distorts the initial geometry of the heterocycle, making the nucleophilic attack unfavorable. The application of the stereoelectronic effect to enhance the efficiency of the phosphine-catalyzed Michael and Pudovik reactions of α-methylene lactones was demonstrated.

A new homogeneous iridium catalyst gives hydrogenation of quinolines under unprecedentedly mild conditions—as low as 1 atm of H2 and 25 °C. We report air- and moisture-stable iridium(I) NHC catalyst precursors that are active for reduction of a wide variety of quinolines having functionalities at the 2-, 6-, and 8- positions. A combined experimental and theoretical study has elucidated the mechanism of this reaction. DFT studies on a model Ir complex show that a conventional inner-sphere mechanism is disfavored relative to an unusual stepwise outer-sphere mechanism involving sequential proton and hydride transfer. All intermediates in this proposed mechanism have been isolated or spectroscopically characterized, including two new iridium(III) hydrides and a notable cationic iridium(III) dihydrogen dihydride complex. DFT calculations on full systems establish the coordination geometry of these iridium hydrides, while stoichiometric and catalytic experiments with the isolated complexes provide evidence for the mechanistic proposal. The proposed mechanism explains why the catalytic reaction is slower for unhindered substrates and why small changes in the ligand set drastically alter catalyst activity.

ConspectusNature's catalytic machinery has provided endless inspiration for chemists. While the enzymatic ideal has yet to be fully realized, the field has made tremendous strides toward synthetic, small-molecule catalysts for a wide array of transformations, often drawing upon biological concepts in their design. One strategy that has been particularly influenced by enzymology is peptide catalysis, wherein oligopeptides are implemented as chiral catalysts in synthetically relevant reactions. The fundamental goal has been to mimic enzymatic active sites by taking advantage of secondary structures that allow for multifunctional activation of substrates within a framework of significantly reduced molecular complexity.Our group has now been studying peptide-based catalysis for over two decades. At the outset, there were many reasons to be concerned that general contributions might not be possible. Precedents existed, including the Juliá–Colonna epoxidations mediated by helical oligopeptides, among others. However, we sought to explore whether peptide catalysts could find broad applications in organic synthesis despite what was expected to be their principal liability: conformational flexibility. Over time, we have been able to identify peptidic catalysts for a variety of site- and enantioselective transformations ranging from hydroxyl group and arene functionalizations to redox and C–C bond forming reactions. The peptides often exhibited excellent catalytic activities, in many cases enabling never-before-seen patterns of selectivity. Recent studies even suggest that, in certain situations, the conformational flexibility of these catalysts may be advantageous for asymmetric induction.In the course of our studies, opportunities to employ peptide-based catalysis to solve long-standing and stereochemically intriguing problems in asymmetric synthesis presented themselves. For example, we have found that peptides provide exceptional enantiotopic group differentiation in catalytic desymmetrization reactions. Early results with symmetrical polyol substrates, such as myo-inositols and glycerols, eventually spurred the development of remote desymmetrizations of diarylmethanes, in which the enantiotopic groups are separated from the prochiral center by ∼6 Å and from one another by nearly 1 nm. Various hydroxyl group functionalizations and electrophilic brominations, as well as C–C, C–O, and C–N cross-coupling reactions using peptidic ligands on copper(I) have now been developed within this reaction archetype. Additionally, the preponderance of axially chiral, atropisomeric compounds as ligands, organocatalysts, and pharmacophores encouraged us to employ peptides as atroposelective catalysts. We have developed peptide-catalyzed brominations of pharmaceutically relevant biaryl, non-biaryl, and hetero-biaryl atropisomers that take advantage of dynamic kinetic resolution schemes. These projects have vastly expanded the reach of our original hypotheses and raised new questions about peptide-based catalysts and the extent to which they might mimic enzymes.Herein, we recount the development and optimization of these stereochemically complex reactions, with a particular focus on structural and mechanistic aspects of the peptide-based catalysts that make them well-suited for their respective functions. The ability of these peptides to address important yet fundamentally challenging issues in asymmetric catalysis, combined with their modularity and ease-of-synthesis, make them primed for future use in organic synthesis.

Selective reactions on structures of high complexity can move beyond the mind's eye and proof-of-principle. Enhanced understanding of noncovalent interactions and their interdependence, revealed through analysis of multiple parameters, should accelerate the discovery of efficient reactions in highly complex molecular environments.