American Journal of Medical GeneticsVolume 29, Issue 3 p. 581-594 Article International nosology of heritable disorders of connective tissue, Berlin, 1986 Prof. P. Beighton, Corresponding Author Prof. P. Beighton Cape Town, South AfricaMRC Unit for Inherited Skeletal Disorders, Department of Human Genetics, University of Cape Town, Medical School, Observatory 7925, Cape Town, South AfricaSearch for more papers by this authorA. de Paepe, A. de Paepe Ghent, BelgiumSearch for more papers by this authorD. Danks, D. Danks Melbourne, AustraliaSearch for more papers by this authorG. Finidori, G. Finidori Paris, FranceSearch for more papers by this authorT. Gedde-Dahl, T. Gedde-Dahl Oslo, NorwaySearch for more papers by this authorR. Goodman, R. Goodman Tel-Hashomer, IsraelSearch for more papers by this authorJ. G. Hall, J. G. Hall Vancouver, CanadaSearch for more papers by this authorD. W. Hollister, D. W. Hollister Portland, Oregon, U.S.A.Search for more papers by this authorW. Horton, W. Horton Houston, Texas, U.S.A.Search for more papers by this authorV. A. McKusick, V. A. McKusick Baltimore, Maryland, U.S.A.Search for more papers by this authorJ. M. Opitz, J. M. Opitz Helena, Montana, U.S.A.Search for more papers by this authorF. M. Pope, F. M. Pope London, U.K.Search for more papers by this authorR. E. Pyeritz, R. E. Pyeritz Baltimore, Maryland, U.S.A.Search for more papers by this authorD. L. Rimoin, D. L. Rimoin Torrance, California, U.S.A.Search for more papers by this authorD. Sillence, D. Sillence Sydney, AustraliaSearch for more papers by this authorJ. W. Spranger, J. W. Spranger Mainz, West GermanySearch for more papers by this authorE. Thompson, E. Thompson London, U.K.Search for more papers by this authorP. Tsipouras, P. Tsipouras Farmington, Connecticut, U.S.A.Search for more papers by this authorD. Viljoen, D. Viljoen Cape Town, South AfricaSearch for more papers by this authorI. Winship, I. Winship Cape Town, South AfricaSearch for more papers by this authorI. Young, I. Young Leicester, U.K.Search for more papers by this authorJames F. Reynolds, James F. Reynolds EditorSearch for more papers by this author Prof. P. Beighton, Corresponding Author Prof. P. Beighton Cape Town, South AfricaMRC Unit for Inherited Skeletal Disorders, Department of Human Genetics, University of Cape Town, Medical School, Observatory 7925, Cape Town, South AfricaSearch for more papers by this authorA. de Paepe, A. de Paepe Ghent, BelgiumSearch for more papers by this authorD. Danks, D. Danks Melbourne, AustraliaSearch for more papers by this authorG. Finidori, G. Finidori Paris, FranceSearch for more papers by this authorT. Gedde-Dahl, T. Gedde-Dahl Oslo, NorwaySearch for more papers by this authorR. Goodman, R. Goodman Tel-Hashomer, IsraelSearch for more papers by this authorJ. G. Hall, J. G. Hall Vancouver, CanadaSearch for more papers by this authorD. W. Hollister, D. W. Hollister Portland, Oregon, U.S.A.Search for more papers by this authorW. Horton, W. Horton Houston, Texas, U.S.A.Search for more papers by this authorV. A. McKusick, V. A. McKusick Baltimore, Maryland, U.S.A.Search for more papers by this authorJ. M. Opitz, J. M. Opitz Helena, Montana, U.S.A.Search for more papers by this authorF. M. Pope, F. M. Pope London, U.K.Search for more papers by this authorR. E. Pyeritz, R. E. Pyeritz Baltimore, Maryland, U.S.A.Search for more papers by this authorD. L. Rimoin, D. L. Rimoin Torrance, California, U.S.A.Search for more papers by this authorD. Sillence, D. Sillence Sydney, AustraliaSearch for more papers by this authorJ. W. Spranger, J. W. Spranger Mainz, West GermanySearch for more papers by this authorE. Thompson, E. Thompson London, U.K.Search for more papers by this authorP. Tsipouras, P. Tsipouras Farmington, Connecticut, U.S.A.Search for more papers by this authorD. Viljoen, D. Viljoen Cape Town, South AfricaSearch for more papers by this authorI. Winship, I. Winship Cape Town, South AfricaSearch for more papers by this authorI. Young, I. Young Leicester, U.K.Search for more papers by this authorJames F. Reynolds, James F. Reynolds EditorSearch for more papers by this author First published: March 1988 https://doi.org/10.1002/ajmg.1320290316Citations: 516AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Citing Literature Volume29, Issue3March 1988Pages 581-594 RelatedInformation

BackgroundFrontotemporal dementia (FTD) is a complex disorder characterised by a broad range of clinical manifestations, differential pathological signatures, and genetic variability. Mutations in three genes—MAPT, GRN, and C9orf72—have been associated with FTD. We sought to identify novel genetic risk loci associated with the disorder.MethodsWe did a two-stage genome-wide association study on clinical FTD, analysing samples from 3526 patients with FTD and 9402 healthy controls. To reduce genetic heterogeneity, all participants were of European ancestry. In the discovery phase (samples from 2154 patients with FTD and 4308 controls), we did separate association analyses for each FTD subtype (behavioural variant FTD, semantic dementia, progressive non-fluent aphasia, and FTD overlapping with motor neuron disease [FTD-MND]), followed by a meta-analysis of the entire dataset. We carried forward replication of the novel suggestive loci in an independent sample series (samples from 1372 patients and 5094 controls) and then did joint phase and brain expression and methylation quantitative trait loci analyses for the associated (p<5 × 10−8) single-nucleotide polymorphisms.FindingsWe identified novel associations exceeding the genome-wide significance threshold (p<5 × 10−8). Combined (joint) analyses of discovery and replication phases showed genome-wide significant association at 6p21.3, HLA locus (immune system), for rs9268877 (p=1·05 × 10−8; odds ratio=1·204 [95% CI 1·11–1·30]), rs9268856 (p=5·51 × 10−9; 0·809 [0·76–0·86]) and rs1980493 (p value=1·57 × 10−8, 0·775 [0·69–0·86]) in the entire cohort. We also identified a potential novel locus at 11q14, encompassing RAB38/CTSC (the transcripts of which are related to lysosomal biology), for the behavioural FTD subtype for which joint analyses showed suggestive association for rs302668 (p=2·44 × 10−7; 0·814 [0·71–0·92]). Analysis of expression and methylation quantitative trait loci data suggested that these loci might affect expression and methylation in cis.InterpretationOur findings suggest that immune system processes (link to 6p21.3) and possibly lysosomal and autophagy pathways (link to 11q14) are potentially involved in FTD. Our findings need to be replicated to better define the association of the newly identified loci with disease and to shed light on the pathomechanisms contributing to FTD.FundingThe National Institute of Neurological Disorders and Stroke and National Institute on Aging, the Wellcome/MRC Centre on Parkinson's disease, Alzheimer's Research UK, and Texas Tech University Health Sciences Center.

GDF15 (growth differentiation factor 15) is a marker of cellular energetic stress linked to physical-mental illness, aging, and mortality. However, questions remain about its dynamic properties and measurability in human biofluids other than blood. Here, we examine the natural dynamics and psychobiological regulation of plasma and saliva GDF15 in four human studies representing 4,749 samples from 188 individuals. We show that GDF15 protein is detectable in saliva (8% of plasma concentration), likely produced by salivary glands secretory duct cells. Using a brief laboratory socio-evaluative stressor paradigm, we find that psychosocial stress increases plasma (+3.5-5.9%) and saliva GDF15 (+43%) with distinct kinetics, within minutes. Moreover, saliva GDF15 exhibits a robust awakening response, declining by ~40-89% within 30-45 minutes from its peak level at the time of waking up. Clinically, individuals with genetic mitochondrial OxPhos diseases show elevated baseline plasma and saliva GDF15, and post-stress GDF15 levels in both biofluids correlate with multi-system disease severity, exercise intolerance, and the subjective experience of fatigue. Taken together, our data establish that saliva GDF15 is dynamic, sensitive to psychological states, a clinically relevant endocrine marker of mitochondrial diseases. These findings also point to a shared psychobiological pathway integrating metabolic and mental stress.

Background: Converging evidence suggests that immune-mediated dysfunction plays an important role in the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Although genetic studies have shown that immune-associated loci are associated with increased FTD risk, a systematic investigation of genetic overlap between immune-mediated diseases and the spectrum of FTD-related disorders has not been performed. Methods and findings: Using large genome-wide association studies (GWAS) (total n = 192,886 cases and controls) and recently developed tools to quantify genetic overlap/pleiotropy, we systematically identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) jointly associated with 'FTD-related disorders' namely FTD, corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) - and one or more immune-mediated diseases including Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), rheumatoid arthritis (RA), type 1 diabetes (T1D), celiac disease (CeD), and psoriasis (PSOR). We found up to 270-fold genetic enrichment between FTD and RA and comparable enrichment between FTD and UC, T1D, and CeD. In contrast, we found only modest genetic enrichment between any of the immune-mediated diseases and CBD, PSP or ALS. At a conjunction false discovery rate (FDR) < 0.05, we identified numerous FTD-immune pleiotropic SNPs within the human leukocyte antigen (HLA) region on chromosome 6. By leveraging the immune diseases, we also found novel FTD susceptibility loci within LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2), TBKBP1 (TANK-binding kinase 1 Binding Protein 1), and PGBD5 (PiggyBac Transposable Element Derived 5). Functionally, we found that expression of FTD-immune pleiotropic genes (particularly within the HLA region) is altered in postmortem brain tissue from patients with frontotemporal dementia and is enriched in microglia compared to other central nervous system (CNS) cell types. Conclusions: We show considerable immune-mediated genetic enrichment specifically in FTD, particularly within the HLA region. Our genetic results suggest that for a subset of patients, immune dysfunction may contribute to risk for FTD. These findings have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with FTD.