The brain's default mode network (DMN) has become closely associated with self-referential mental activity, particularly in the resting-state. While the DMN is important for such processes, it has functions other than self-reference, and self-referential processes are supported by regions outside of the DMN. In our study of 88 participants, we examined self-referential and resting-state processes to clarify the extent to which DMN activity was common and distinct between the conditions. Within areas commonly activated by self-reference and rest we sought to identify those that showed additional functional specialization for self-referential processes: these being not only activated by self-reference and rest but also showing increased activity in self-reference versus rest. We examined the neural network properties of the identified ‘core-self’ DMN regions—in medial prefrontal cortex (MPFC), posterior cingulate cortex (PCC), and inferior parietal lobule—using dynamic causal modeling. The optimal model identified was one in which self-related processes were driven via PCC activity and moderated by the regulatory influences of MPFC. We thus confirm the significance of these regions for self-related processes and extend our understanding of their functionally specialized roles.

Abstract The brain’s ‘default mode network’ (DMN) enables flexible switching between internally and externally focused cognition. Precisely how this modulation occurs is not well understood, although may involve key subcortical mechanisms, including hypothesized influences from the basal forebrain (BF) and mediodorsal thalamus (MD). Here, we used ultra-high field (7T) functional magnetic resonance imaging to examine the involvement of the BF and MD across states of task-induced DMN activity modulation. Specifically, we mapped DMN activity suppression (‘deactivation’) when participants transitioned between rest and externally focused task performance, as well as DMN activity engagement (‘activation’) when task performance was internally (i.e., self) focused. Consistent with recent rodent studies, the BF showed overall activity suppression with DMN cortical regions when comparing the rest to external task conditions. Further analyses, including dynamic causal modelling, confirmed that the BF drove changes in DMN cortical activity during these rest-to-task transitions. The MD, by comparison, was specifically engaged during internally focused cognition and demonstrated a broad excitatory influence on DMN cortical activation. These results provide the first direct evidence in humans of distinct basal forebrain and thalamic circuit influences on the control of DMN function and suggest novel mechanistic avenues for ongoing translational research.

Abstract Negative self-beliefs are a core feature of psychopathology. Despite this, we have a limited understanding of the brain mechanisms by which negative self-beliefs are cognitively restructured. Using a novel paradigm, we had participants use Socratic questioning techniques to restructure self-beliefs during ultra-high resolution 7-Tesla functional magnetic resonance imaging (UHF fMRI) scanning. Cognitive restructuring elicited prominent activation in a fronto-striato-thalamic circuit, including the mediodorsal thalamus (MD), a group of deep subcortical nuclei believed to synchronize and integrate prefrontal cortex activity, but which has seldom been directly examined with fMRI due to its small size. Increased activity was also identified in the medial prefrontal cortex (MPFC), a region consistently activated by internally focused mental processing, as well as in lateral prefrontal regions associated with regulating emotional reactivity. Using Dynamic Causal Modelling (DCM), evidence was found to support the MD as having a strong excitatory effect on the activity of regions within the broader network mediating cognitive restructuring. Moreover, the degree to which participants modulated MPFC-to-MD effective connectivity during cognitive restructuring predicted their individual tendency to engage in repetitive negative thinking. Our findings represent a major shift from a cortico-centric framework of cognition and provide important mechanistic insights into how the MD facilitates key processes in cognitive interventions for common psychiatric disorders. In addition to relaying integrative information across basal ganglia and the cortex, we propose a multifaceted role for the MD whose broad excitatory pathways act to increase synchrony between cortical regions to sustain complex mental representations, including the self.

Abstract Safety learning generates associative links between neutral stimuli and the absence of threat, promoting the inhibition of fear and security-seeking behaviours. Precisely how safety learning is mediated at the level of underlying brain systems, particularly in humans, remains unclear. Here, we integrated a novel Pavlovian conditioned inhibition task with ultra-high field (UHF) fMRI to examine the neural basis of inhibitory safety learning in 49 healthy participants. In our task, participants were conditioned to two safety signals: a conditioned inhibitor that predicted threat-omission when paired with a known threat signal (A+/AX-), and a standard safety signal that generally predicted threat-omission (BC-). Both safety signals evoked equivalent autonomic and subjective learning responses but diverged strongly in terms of underlying brain activation. The conditioned inhibitor was characterized by more prominent activation of the dorsal striatum, anterior insular and dorsolateral prefrontal cortex compared to the standard safety signal, whereas the latter evoked greater activation of the ventromedial prefrontal cortex, posterior cingulate and hippocampus, among other regions. Further analyses of the conditioned inhibitor indicated that its initial learning was characterized by consistent engagement of dorsal striatal, midbrain, thalamic, premotor, and prefrontal subregions. These findings suggest that safety learning via conditioned inhibition involves a distributed cortico-striatal circuitry, separable from broader cortical regions involved with processing standard safety signals (e.g., CS-). This cortico-striatal system could represent a novel neural substrate of safety learning , underlying the initial generation of ‘stimulus-safety’ associations, distinct from wider cortical correlates of safety processing, which facilitate the behavioral outcomes of learning. Significance statement Identifying safety is critical for maintaining adaptive levels of anxiety, but the neural mechanisms of human safety learning remain unclear. Using ultra-high field fMRI, we compared learning-related brain activity for a conditioned inhibitor, which actively predicted threat-omission, and a standard safety signal (CS-), which was passively unpaired with threat. The inhibitor engaged an extended circuitry primarily featuring the dorsal striatum, along with thalamic, midbrain, and premotor/prefrontal cortex regions. The CS-exclusively involved cortical safety-related regions observed in basic safety conditioning, such as the vmPFC. These findings extend current models to include learning-specific mechanisms for encoding stimulus-safety associations, which might be distinguished from expression-related cortical mechanisms. These insights may suggest novel avenues for targeting dysfunctional safety learning in psychopathology.

Abstract Structural neuroimaging data have been used to compute an estimate of the biological age of the brain (brain‐age) which has been associated with other biologically and behaviorally meaningful measures of brain development and aging. The ongoing research interest in brain‐age has highlighted the need for robust and publicly available brain‐age models pre‐trained on data from large samples of healthy individuals. To address this need we have previously released a developmental brain‐age model. Here we expand this work to develop, empirically validate, and disseminate a pre‐trained brain‐age model to cover most of the human lifespan. To achieve this, we selected the best‐performing model after systematically examining the impact of seven site harmonization strategies, age range, and sample size on brain‐age prediction in a discovery sample of brain morphometric measures from 35,683 healthy individuals (age range: 5–90 years; 53.59% female). The pre‐trained models were tested for cross‐dataset generalizability in an independent sample comprising 2101 healthy individuals (age range: 8–80 years; 55.35% female) and for longitudinal consistency in a further sample comprising 377 healthy individuals (age range: 9–25 years; 49.87% female). This empirical examination yielded the following findings: (1) the accuracy of age prediction from morphometry data was higher when no site harmonization was applied; (2) dividing the discovery sample into two age‐bins (5–40 and 40–90 years) provided a better balance between model accuracy and explained age variance than other alternatives; (3) model accuracy for brain‐age prediction plateaued at a sample size exceeding 1600 participants. These findings have been incorporated into CentileBrain ( https://centilebrain.org/#/brainAGE2 ), an open‐science, web‐based platform for individualized neuroimaging metrics.

Inter-individual variability in neurobiological and clinical characteristics in mental illness is often overlooked by classical group-mean case-control studies. Studies using normative modelling to infer person-specific deviations of grey matter volume have indicated that group means are not representative of most individuals. The extent to which this variability is present in white matter morphometry, which is integral to brain function, remains unclear.

Abstract The brain’s default mode network has a central role in the processing of information concerning oneself. Dysfunction in this self-referential processing represents a key component of multiple mental health conditions, including social anxiety disorder (SAD). This case-control study aimed to clarify alterations to network dynamics present during self-appraisal in SAD participants. A total of 38 adolescents and young adults with SAD and 72 healthy control participants underwent a self-referential processing fMRI task. The task involved two primary conditions of interest: direct self-appraisal (thinking about oneself) and reflected self-appraisal (thinking about how others might think about oneself). Dynamic causal modelling and parametric empirical Bayes were then used to explore differences in the effective connectivity of the default mode network between groups. We observed connectivity differences between SAD and healthy control participants in the reflected self-appraisal but not the direct self-appraisal condition. Specifically, SAD participants exhibited greater excitatory connectivity from the posterior cingulate cortex (PCC) to medial prefrontal cortex (MPFC) and greater inhibitory connectivity from the inferior parietal lobule (IPL) to MPFC. In contrast, in the absence of task modulation, SAD participants exhibited reduced intrinsic connectivity, with reduced excitatory connectivity from the PCC to MPFC and reduced inhibitory connectivity from the IPL to MPFC. As such, participants with SAD showed changes to afferent connections to the MPFC which occurred during both reflected self-appraisal as well as intrinsically. The presence of connectivity differences in reflected and not direct self-appraisal is consistent with the characteristic fear of negative social evaluation that is experienced by people with SAD.

For many traits, males show greater variability than females, with possible implications for understanding sex differences in health and disease. Here, the ENIGMA (Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis) Consortium presents the largest-ever mega-analysis of sex differences in variability of brain structure, based on international data spanning nine decades of life. Subcortical volumes, cortical surface area and cortical thickness were assessed in MRI data of 16,683 healthy individuals 1-90 years old (47% females). We observed patterns of greater male than female between-subject variance for all brain measures. This pattern was stable across the lifespan for 50% of the subcortical structures, 70% of the regional area measures, and nearly all regions for thickness. Our findings that these sex differences are present in childhood implicate early life genetic or gene-environment interaction mechanisms. The findings highlight the importance of individual differences within the sexes, that may underpin sex-specific vulnerability to disorders.

Background: Depression is a leading cause of burden of disease among young people. Current treatments are not uniformly effective, in part due to the heterogeneous nature of major depressive disorder (MDD). Refining MDD into more homogeneous subtypes is an important step towards identifying underlying pathophysiological mechanisms and improving treatment of young people. In adults, symptom-based subtypes of depression identified using data-driven methods mainly differed in patterns of neurovegetative symptoms (sleep and appetite/weight). These subtypes have been associated with differential biological mechanisms, including immuno-metabolic markers, genetics and brain alterations (mainly in the ventral striatum and insular cortex). Methods: K-means clustering was applied to individual depressive symptoms from the Quick Inventory of Depressive Symptoms (QIDS) in 275 young people (15-25 years old) with MDD to identify symptom-based subtypes, and in 244 young people from an independent dataset (a subsample of the STAR*D dataset). Insula surface area and thickness and ventral striatum volume were compared between the subtypes using structural MRI. Results: Three subtypes were identified in the discovery dataset and replicated in the independent dataset; severe depression with increased appetite, severe depression with decreased appetite and severe insomnia, and moderate depression. The severe increased appetite subtype showed lower surface area in the anterior insula compared to both healthy controls and the moderate subtype. Conclusions: Our findings in young people replicate the previously identified symptom-based depression subtypes in adults. The structural alterations of the anterior insular cortex add to the existing evidence of different pathophysiological mechanisms involved in this subtype.

Abstract Background Sex differences in the symptomatology of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) have often been overlooked when studying behavioral abnormalities. However, it is known that women exhibit considerably more stronger symptoms related to emotional competence than men. Since affective functions significantly influence the processing of risky decision-making and risk-engagement, we assume that risky behavior in ADHD is affected by sex differences. Therefore, we specifically investigated sex-specific effects on the interaction between emotionally induced changes in physiology and behavioral performance on a decision-making task. Methods Skin conductance responses of twenty-nine adults with ADHD ( n = 16 male; n = 13 female) and thirty-three adults in the control group ( n = 14 male; n = 19 female) were recorded during the performance in a modified version of the Balloon Analogue Risk Task (BART). Additional questionnaires were used to reveal insights in the self-assessment of emotional competence, risk perception, and feedback sensitivity. Emotional arousal and decision-making behavior were analyzed using linear mixed-effects models. Results Results showed different effects of sex on risk behaviors in controls and ADHD. In contrast to healthy controls, female adults with ADHD showed a significantly greater risk engagement in the BART compared to males with ADHD. This contrary sex relation was not observed in skin conductance responses and revealed a significantly different sex-dependent correlation of body response and behavioral task performance in ADHD. Comparisons with results from self-assessments furthermore indicate a reduced behavioral self-perception in women with ADHD, but not in men. Conclusion In summary, we found an altered interaction between physiological activity and risky behavior in women with ADHD. Thus, the present study indicates a reduced sensitivity towards the own bodily responses in women with ADHD, which could consequently cause increased risky DM behavior in daily life. The current results suggest that more consideration needs to be given to sex-specific effects on physiological processes and behavior in adults with ADHD.