Abstract Alterations in regional subcortical brain volumes have been widely investigated as part of the efforts of an international consortium, ENIGMA, to determine reliable structural brain signatures for Major Depressive Disorder (MDD). Given that subcortical structures are comprised of distinct subfields, we sought to build significantly from prior work to precisely map localized MDD-related differences in subcortical regions using shape analysis. In this meta-analysis of subcortical shape from the ENIGMA-MDD working group, we compared 1,781 patients with MDD and 2,953 healthy controls (CTL) on individual measures of shape metrics (thickness and surface area) on the surface of seven bilateral subcortical structures: nucleus accumbens, amygdala, caudate, hippocampus, pallidum, putamen, and thalamus. Harmonized data processing and statistical analyses were conducted locally at each site, and findings were aggregated by meta-analysis. Relative to CTL, patients with MDD had lower surface area in the subiculum of the hippocampus, the basolateral amygdala, and the nucleus accumbens shell. Relative to CTL, patients with adolescent-onset MDD (≤ 21 years) had lower thickness and surface area of the subiculum of the hippocampus and the basolateral amygdala. Relative to first-episode MDD, recurrent MDD patients had lower thickness and surface area in the CA1 of the hippocampus and the basolateral amygdala. Our results suggest that previously reported MDD-associated volumetric differences may be localized to specific subfields of these structures that have been shown to be sensitive to the effects of stress, with important implications for mapping treatments to patients based on specific neural targets and key clinical features.

ABSTRACT The neural face perception network is distributed across both hemispheres. However, the dominant role in humans is virtually unanimously attributed to the right hemisphere. Interestingly, there are, to our knowledge, no imaging studies that systematically describe the distribution of hemispheric lateralization in the core system of face perception across subjects in large cohorts so far. To address this, we determined the hemispheric lateralization of all core system regions (i.e., occipital face area (OFA), fusiform face area (FFA), posterior superior temporal sulcus (pSTS)) in 108 healthy subjects using functional magnetic resonance imaging (fMRI). We were particularly interested in the variability of hemispheric lateralization across subjects and explored how many subjects can be classified as right-dominant based on the fMRI activation pattern. We further assessed lateralization differences between different regions of the core system and analyzed the influence of handedness and sex on the lateralization with a generalized mixed effects regression model. As expected, brain activity was on average stronger in right-hemispheric brain regions than in their left-hemispheric homologues. This asymmetry was, however, only weakly pronounced in comparison to other lateralized brain functions (such as language and spatial attention) and strongly varied between individuals. Only half of the subjects in the present study could be classified as right-hemispheric dominant. Additionally, we did not detect significant lateralization differences between core system regions. Our data did also not support a general leftward shift of hemispheric lateralization in left-handers. Only the interaction of handedness and sex in the FFA revealed that specifically left-handed men were significantly more left-lateralized compared to right-handed males. In essence, our fMRI data did not support a clear right-hemispheric dominance of the face perception network. Our findings thus ultimately question the dogma that the face perception network – as measured with fMRI – can be characterized as “typically right lateralized”.

Multivariate techniques better fit the anatomy of complex neuropsychiatric disorders which are characterized not by alterations in a single region, but rather by variations across distributed brain networks. Here, we used principal component analysis (PCA) to identify patterns of covariance across brain regions and relate them to clinical and demographic variables in a large generalizable dataset of individuals with bipolar disorders and controls. We then compared performance of PCA and clustering on identical sample to identify which methodology was better in capturing links between brain and clinical measures. Using data from the ENIGMA-BD working group, we investigated T1-weighted structural MRI data from 2436 participants with BD and healthy controls, and applied PCA to cortical thickness and surface area measures. We then studied the association of principal components with clinical and demographic variables using mixed regression models. We compared the PCA model with our prior clustering analyses of the same data and also tested it in a replication sample of 327 participants with BD or schizophrenia and healthy controls. The first principal component, which indexed a greater cortical thickness across all 68 cortical regions, was negatively associated with BD, BMI, antipsychotic medications, and age and was positively associated with Li treatment. PCA demonstrated superior goodness of fit to clustering when predicting diagnosis and BMI. Moreover, applying the PCA model to the replication sample yielded significant differences in cortical thickness between healthy controls and individuals with BD or schizophrenia. Cortical thickness in the same widespread regional network as determined by PCA was negatively associated with different clinical and demographic variables, including diagnosis, age, BMI, and treatment with antipsychotic medications or lithium. PCA outperformed clustering and provided an easy-to-use and interpret method to study multivariate associations between brain structure and system-level variables. PRACTITIONER POINTS: In this study of 2770 Individuals, we confirmed that cortical thickness in widespread regional networks as determined by principal component analysis (PCA) was negatively associated with relevant clinical and demographic variables, including diagnosis, age, BMI, and treatment with antipsychotic medications or lithium. Significant associations of many different system-level variables with the same brain network suggest a lack of one-to-one mapping of individual clinical and demographic factors to specific patterns of brain changes. PCA outperformed clustering analysis in the same data set when predicting group or BMI, providing a superior method for studying multivariate associations between brain structure and system-level variables.

Abstract While most people are right-handed, a minority are left-handed or mixed-handed. It has been suggested that mental and developmental disorders are associated with increased prevalence of left-handedness and mixed-handedness. However, substantial heterogeneity exists across disorders, indicating that not all disorders are associated with a considerable shift away from right-handedness. Increased frequencies in left- and mixed-handedness have also been associated with more severe clinical symptoms, indicating that symptom severity rather than diagnosis explains the high prevalence of non-right-handedness in mental disorders. To address this issue, the present study investigated the association between handedness and measures of stress reactivity, depression, mania, anxiety, and positive and negative symptoms in a large sample of 994 healthy controls and 1213 patients with DSM IV affective disorders, schizoaffective disorders, or schizophrenia. A series of complementary analyses revealed lower lateralization and a higher percentage of mixed-handedness in patients with major depression (14.9%) and schizophrenia (24.0%) compared to healthy controls (12%). For patients with schizophrenia, higher symptom severity was associated with an increasing tendency towards left-handedness. No associations were found for patients diagnosed with major depression, bipolar disorder, or schizoaffective disorder. In healthy controls, no association between hand preference and symptoms was evident. Taken together, these findings suggest that both diagnosis and symptom severity are relevant for the shift away from right-handedness in mental disorders like schizophrenia and major depression.

Abstract Introduction Statistical effect sizes are systematically overestimated in small samples, leading to poor generalizability and replicability of findings in all areas of research. Due to the large number of variables, this is particularly problematic in neuroimaging research. While cross-validation is frequently used in multivariate machine learning approaches to assess model generalizability and replicability, the benefits for mass-univariate brain analysis are yet unclear. We investigated the impact of cross-validation on effect size estimation in univariate voxel-based brain-wide associations, using body mass index (BMI) as an exemplary predictor. Methods A total of n=3401 adults were pooled from three independent cohorts. Brain-wide associations between BMI and gray matter structure were tested using a standard linear mass-univariate voxel-based approach. First, a traditional non-cross-validated analysis was conducted to identify brain-wide effect sizes in the total sample (as an estimate of a realistic reference effect size). The impact of sample size (bootstrapped samples ranging from n=25 to n=3401) and cross-validation on effect size estimates was investigated across selected voxels with differing underlying effect sizes (including the brain-wide lowest effect size). Linear effects were estimated within training sets and then applied to unseen test set data, using 5-fold cross-validation. Resulting effect sizes (explained variance) were investigated. Results Analysis in the total sample (n=3401) without cross-validation yielded mainly negative correlations between BMI and gray matter density with a maximum effect size of R 2 p =.036 (peak voxel in the cerebellum). Effects were overestimated exponentially with decreasing sample size, with effect sizes up to R 2 p =.535 in samples of n=25 for the voxel with the brain-wide largest effect and up to R 2 p =.429 for the voxel with the brain-wide smallest effect. When applying cross-validation, linear effects estimated in small samples did not generalize to an independent test set. For the largest brain-wide effect a minimum sample size of n=100 was required to start generalizing (explained variance >0 in unseen data), while n=400 were needed for smaller effects of R 2 p =.005 to generalize. For a voxel with an underlying null effect, linear effects found in non-cross-validated samples did not generalize to test sets even with the maximum sample size of n=3401. Effect size estimates obtained with and without cross-validation approached convergence in large samples. Discussion Cross-validation is a useful method to counteract the overestimation of effect size particularly in small samples and to assess the generalizability of effects. Train and test set effect sizes converge in large samples which likely reflects a good generalizability for models in such samples. While linear effects start generalizing to unseen data in samples of n>100 for large effect sizes, the generalization of smaller effects requires larger samples (n>400). Cross-validation should be applied in voxel-based mass-univariate analysis to foster accurate effect size estimation and improve replicability of neuroimaging findings. We provide open-source python code for this purpose ( https://osf.io/cy7fp/?view_only=a10fd0ee7b914f50820b5265f65f0cdb ).

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.

Background: Major depressive disorder (MDD) is associated with an increased risk of brain atrophy, aging-related diseases, and mortality. We examined potential advanced brain aging in MDD patients, and whether this process is associated with clinical characteristics in a large multi-center international dataset. Methods: We performed a mega-analysis by pooling brain measures derived from T1-weighted MRI scans from 29 samples worldwide. Normative brain aging was estimated by predicting chronological age (10-75 years) from 7 subcortical volumes, 34 cortical thickness and 34 surface area, lateral ventricles and total intracranial volume measures separately in 1,147 male and 1,386 female controls from the ENIGMA MDD working group. The learned model parameters were applied to 1,089 male controls and 1,167 depressed males, and 1,326 female controls and 2,044 depressed females to obtain independent unbiased brain-based age predictions. The difference between predicted brain age and chronological age was calculated to indicate brain predicted age difference (brain-PAD). Findings: On average, MDD patients showed a higher brain-PAD of +0.90 (SE 0.21) years (Cohen's d=0.12, 95% CI 0.06-0.17) compared to controls. Relative to controls, first-episode and currently depressed patients showed higher brain-PAD (+1.2 [0.3] years), and the largest effect was observed in those with late-onset depression (+1.7 [0.7] years). In addition, higher brain-PAD was associated with higher self-reported depressive symptomatology (b=0.05, p=0.004). Interpretation: This highly powered collaborative effort showed subtle patterns of abnormal structural brain aging in MDD. Substantial within-group variance and overlap between groups were observed. Longitudinal studies of MDD and somatic health outcomes are needed to further assess the predictive value of these brain-PAD estimates.

Face processing is mediated by a distributed neural network commonly divided into a 'core system' and an 'extended system'. The core system consists of several, typically right-lateralized brain regions in the occipito-temporal cortex, including the occipital face area (OFA), the fusiform face area (FFA) and the posterior superior temporal sulcus (pSTS). It was recently proposed that the face processing network is initially bilateral and becomes right-specialized in the course of the development of reading abilities due to the competition between language-related regions in the left occipito-temporal cortex (e.g., the visual word form area) and the FFA for common neural resources. The goal of the present pilot study was to prepare the basis for a larger follow-up study assessing the ontogenetic development of the lateralization of the face processing network. More specifically, we aimed on the one hand to establish a functional magnetic resonance imaging (fMRI) paradigm suitable for assessing activation in the core system of face processing in young children at the single subject level, and on the other hand to calculate the necessary group size for the planned follow-up study. Twelve children aged 7-9 years, and ten adults were measured with a face localizer task that was specifically adapted for children. Our results showed that it is possible to localize the core system's brain regions in children even at the single subject level. We further found a (albeit non-significant) trend for increased right-hemispheric lateralization of all three regions in adults compared to children, with the largest effect for the FFA (estimated effect size d=0.78, indicating medium to large effects). Using these results as basis for an informed power analysis, we estimated that an adequately powered (sensitivity 0.8) follow-up study testing developmental changes of FFA lateralization would require the inclusion of 18 children and 26 adults.

We organized 10Kin1day, a pop-up scientific event with the goal to bring together neuroimaging groups from around the world to jointly analyze 10,000+ existing MRI connectivity datasets during a 3-day workshop. In this report, we describe the motivation and principles of 10Kin1day, together with a public release of 8,000+ MRI connectome maps of the human brain.

Image characteristics of magnetic resonance imaging (MRI) data (e.g. signal-to-noise ratio, SNR) may change over the course of a study. To monitor these changes a quality assurance (QA) protocol is necessary. QA can be realized both by performing regular phantom measurements and by controlling the human MRI datasets (e.g. noise detection in structural or movement parameters in functional datasets). Several QA tools for the assessment of MRI data quality have been developed. Many of them are freely available. This allows in principle the flexible set-up of a QA protocol specifically adapted to the aims of one's own study. However, setup and maintenance of these tools bind time, in particular since the installation and operation often require a fair amount of technical knowledge. In this article we present a light-weighted virtual machine, named LAB–QA2GO, which provides scripts for fully automated QA analyses of phantom and human datasets. This virtual machine is ready for analysis by starting it the first time. With minimal configuration in the guided web-interface the first analysis can start within 10 minutes, while adapting to local phantoms and needs is easily possible. The usability and scope of LAB–QA2GO is illustrated using a data set from the QA protocol of our lab. With LAB–QA2GO we hope to provide an easy-to-use toolbox that is able to calculate QA statistics without high effort.