Intelligence is highly heritable1 and a major determinant of human health and well-being2. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to variation in intelligence3-7, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present a large-scale genetic association study of intelligence (n = 269,867), identifying 205 associated genomic loci (190 new) and 1,016 genes (939 new) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and associations with 146 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain, specifically in striatal medium spiny neurons and hippocampal pyramidal neurons. Gene set analyses implicate pathways related to nervous system development and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with multiple health-related outcomes, and Mendelian randomization analysis results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's disease and ADHD and bidirectional causation with pleiotropic effects for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of cognitive function as well as genetically related neurological and psychiatric disorders.

Major depression (MD) is a debilitating mental health condition with peak prevalence occurring early in life. Genome-wide examination of DNA methylation (DNAm) offers an attractive complement to studies of allelic risk given it can reflect the combined influence of genes and environment. The current study used monozygotic twins to identify differentially and variably methylated regions of the genome that distinguish twins with and without a lifetime history of early-onset MD. The sample included 150 Caucasian monozygotic twins between the ages of 15 and 20 (73% female; Mage = 17.52 SD = 1.28) who were assessed during a developmental stage characterized by relatively distinct neurophysiological changes. All twins were generally healthy and currently free of medications with psychotropic effects. DNAm was measured in peripheral blood cells using the Infinium Human BeadChip 450 K Array. MD associations with early-onset MD were detected at 760 differentially and variably methylated probes/regions that mapped to 428 genes. Genes and genomic regions involved neural circuitry formation, projection, functioning, and plasticity. Gene enrichment analyses implicated genes related to neuron structures and neurodevelopmental processes including cell-cell adhesion genes (e.g., PCDHA genes). Genes previously implicated in mood and psychiatric disorders as well as chronic stress (e.g., NRG3) also were identified. DNAm regions associated with early-onset MD were found to overlap genetic loci identified in the latest Psychiatric Genomics Consortium meta-analysis of depression. Understanding the time course of epigenetic influences during emerging adulthood may clarify developmental phases where changes in the DNA methylome may modulate individual differences in MD risk.

Abstract The availability of large-scale biobanks linking rich phenotypes and biological measures is a powerful opportunity for scientific discovery. However, real-world collections frequently have extensive non-random missingness. While missing data prediction is possible, performance is significantly impaired by block-wise missingness inherent to many biobanks. To address this, we developed Missingness Adapted Group-wise Informed Clustered (MAGIC)-LASSO which performs hierarchical clustering of variables based on missingness followed by sequential Group LASSO within clusters. Variables are pre-filtered for missingness and balance between training and target sets with final models built using stepwise inclusion of features ranked by completeness. This research has been conducted using the UK Biobank (n>500k) to predict unmeasured Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) scores. The phenotypic correlation between measured and predicted total score was 0.67 while genetic correlations between independent subjects was high >0.86, demonstrating the method has significant accuracy and utility.

Abstract Genome-wide association studies (GWAS) have successfully identified common variants associated with BMI. However, the stability of genetic variation influencing BMI from midlife and beyond is unknown. By analyzing BMI data collected from 165,717 men and 193,073 women from the UKBiobank, we performed BMI GWAS on six independent five-year age intervals between 40 and 73 years. We then applied genomic structural equation modeling (gSEM) to test competing hypotheses regarding the stability of genetic effects for BMI. LDSR genetic correlations between BMI assessed between ages 40 to 73 were all very high and ranged 0.89 to 1.00. Genomic structural equation modeling revealed that genetic variance in BMI at each age interval could not be explained by the accumulation of any age-specific genetic influences or autoregressive processes. Instead, a common set of stable genetic influences appears to underpin variation in BMI from middle to early old age in men and women alike.

To provide novel insights into the biology of opioid dependence (OD) and opioid use (i.e., exposure, OE), we completed a genome-wide analysis comparing up to 4,503 OD cases, 4,173 opioid-exposed controls, and 32,500 opioid-unexposed controls. Among the variants identified, rs9291211 was associated with OE (a comparison of exposed vs. unexposed controls; z=-5.39, p=7.2x10-8). This variant regulates the transcriptomic profiles of SLC30A9 and BEND4 in multiple brain tissues and was previously associated with depression, alcohol consumption, and neuroticism. A phenome-wide scan of rs9291211 in the UK Biobank (N>360,000) found association of this variant with propensity to use dietary supplements (p=1.68x10-8). With respect to the same OE phenotype in the gene-based analysis, we identified SDCCAG8 (z=4.69, p=10-6), which was previously associated with educational attainment, risk-taking behaviors, and schizophrenia. In addition, rs201123820 showed a genome-wide significant difference between OD cases and unexposed controls (z=5.55, p=2.9x10-8) and a significant association with musculoskeletal disorders in the UK Biobank (p=4.88x10-7). A polygenic risk score (PRS) based on a GWAS of risk-tolerance (N=466,571) was positively associated with OD (OD cases vs. unexposed controls, p=8.1x10-5; OD cases vs. exposed controls, p=0.054) and OE (exposed controls vs. unexposed controls, p=3.6x10-5). A PRS based on a GWAS of neuroticism (N=390,278) was positively associated with OD (OD cases vs. unexposed controls, p=3.2x10-5; OD cases vs. exposed controls, p=0.002) but not with OE (p=0.671). Our analyses highlight the difference between dependence and exposure and the importance of considering the definition of controls (exposed vs. unexposed) in studies of addiction.

Genomic copy number variants (CNVs) have been strongly implicated in the etiology of schizophrenia (SCZ). However, apart from a small number of risk variants, elucidation of the CNV contribution to risk has been difficult due to the rarity of risk alleles, all occurring in less than 1% of cases. We sought to address this obstacle through a collaborative effort in which we applied a centralized analysis pipeline to a SCZ cohort of 21,094 cases and 20,227 controls. We observed a global enrichment of CNV burden in cases (OR=1.11, P=5.7e-15), which persisted after excluding loci implicated in previous studies (OR=1.07, P=1.7e-6). CNV burden is also enriched for genes associated with synaptic function (OR = 1.68, P = 2.8e-11) and neurobehavioral phenotypes in mouse (OR = 1.18, P= 7.3e-5). We identified genome-wide significant support for eight loci, including 1q21.1, 2p16.3 (NRXN1), 3q29, 7q11.2, 15q13.3, distal 16p11.2, proximal 16p11.2 and 22q11.2. We find support at a suggestive level for nine additional candidate susceptibility and protective loci, which consist predominantly of CNVs mediated by non-allelic homologous recombination (NAHR).

Abstract Alcohol use disorder (AUD) is moderately heritable with significant social and economic impact. Genome-wide association studies (GWAS) have identified common variants associated with AUD, however, rare variant investigations have yet to achieve well-powered sample sizes. In this study, we conducted an interval-based exome-wide analysis of the Alcohol Use Disorder Identification Test Problems subscale (AUDIT-P) using both machine learning (ML) predicted risk and empirical functional weights. This research has been conducted using the UK Biobank Resource (application number 30782.) Filtering the 200k exome release to unrelated individuals of European ancestry resulted in a sample of 147,386 individuals with 51,357 observed and 96,029 unmeasured but predicted AUDIT-P for exome analysis. Sequence Kernel Association Test (SKAT/SKAT-O) was used for rare variant (Minor Allele Frequency (MAF) < 0.01) interval analyses using default and empirical weights. Empirical weights were constructed using annotations found significant by stratified LD Score Regression analysis of predicted AUDIT-P GWAS, providing prior functional weights specific to AUDIT-P. Using only samples with observed AUDIT-P yielded no significantly associated intervals. In contrast, ADH1C and THRA gene intervals were significant (False discovery rate (FDR) <0.05) using default and empirical weights in the predicted AUDIT-P sample, with the most significant association found using predicted AUDIT-P and empirical weights in the ADH1C gene (SKAT-O P Default = 1.06 x 10 -9 and P Empirical weight = 6.25 x 10 -11 ). These findings provide evidence for rare variant association of the ADH1C gene with the AUDIT-P and highlight the successful leveraging of ML to increase effective sample size and prior empirical functional weights based on common variant GWAS data to refine and increase the statistical significance in underpowered phenotypes.

Schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD) are highly heritable disorders that share a significant proportion of common risk variation. Understanding the genetic factors underlying the specific symptoms of these disorders will be crucial for improving diagnosis, intervention and treatment. In case-control data consisting of 53,555 cases (20,129 BD, 33,426 SCZ) and 54,065 controls, we identified 114 genome-wide significant loci (GWS) when comparing all cases to controls, of which 41 represented novel findings. Two genome-wide significant loci were identified when comparing SCZ to BD and a third was found when directly incorporating functional information. Regional joint association identified a genomic region of overlapping association in BD and SCZ with disease-independent causal variants indicating a fourth region contributing to differences between these disorders. Regional SNP-heritability analyses demonstrated that the estimated heritability of BD based on the SCZ GWS regions was significantly higher than that based on the average genomic region (91 regions, p = 1.2x10-6) while the inverse was not significant (19 regions, p=0.89). Using our BD and SCZ GWAS we calculated polygenic risk scores and identified several significant correlations with: 1) SCZ subphenotypes: negative symptoms (SCZ, p=3.6x10-6) and manic symptoms (BD, p=2x10-5), 2) BD subphenotypes: psychotic features (SCZ p=1.2x10-10, BD p=5.3x10-5) and age of onset (SCZ p=7.9x10-4). Finally, we show that psychotic features in BD has significant SNP-heritability (h2snp=0.15, SE=0.06), and a significant genetic correlation with SCZ (rg=0.34) in addition there is a significant sign test result between SCZ GWAS and a GWAS of BD cases contrasting those with and without psychotic features (p=0.0038, one-side binomial test). For the first time, we have identified specific loci pointing to a potential role of 4 genes (DARS2, ARFGEF2, DCAKD and GATAD2A) that distinguish between BD and SCZ, providing an opportunity to understand the biology contributing to clinical differences of these disorders. Our results provide the best evidence so far of genomic components distinguishing between BD and SCZ that contribute directly to specific symptom dimensions.

Background: Identifying genetic relationships between complex traits in emerging adulthood can provide useful etiological insights into risk for psychopathology. College-age individuals are under-represented in genomic analyses thus far, and the majority of work has focused on clinical disorder or cognitive abilities rather than normal-range behavioral outcomes. Methods: This study examined a sample of emerging adults 18-22 years of age (N = 5,947) to construct an atlas of polygenic risk for 33 traits predicting relevant phenotypic outcomes. Twenty-eight hypotheses were tested based on the previous literature on samples of European ancestry, and the availability of rich assessment data allowed for polygenic predictions across 55 psychological and medical phenotypes. Results: Polygenic risk for schizophrenia in emerging adults predicted anxiety, depression, nicotine use, trauma, and family history of psychological disorders. Polygenic risk for neuroticism predicted anxiety, depression, phobia, panic, neuroticism, and was correlated with polygenic risk for cardiovascular disease. Conclusions: These results demonstrate the extensive impact of genetic risk for schizophrenia, neuroticism, and major depression on a range of health outcomes in early adulthood. Minimal cross-ancestry replication of these phenomic patterns of polygenic influence underscores the need for more genome-wide association studies of non-European populations.

Major depressive disorder (MDD) is a notably complex illness with a lifetime prevalence of 14%. 1 It is often chronic or recurrent and is thus accompanied by considerable morbidity, excess mortality, substantial costs, and heightened risk of suicide. 2-7 MDD is a major cause of disability worldwide. 8 We conducted a genome-wide association (GWA) meta-analysis in 130,664 MDD cases and 330,470 controls, and identified 44 independent loci that met criteria for statistical significance. We present extensive analyses of these results which provide new insights into the nature of MDD. The genetic findings were associated with clinical features of MDD, and implicated prefrontal and anterior cingulate cortex in the pathophysiology of MDD (regions exhibiting anatomical differences between MDD cases and controls). Genes that are targets of antidepressant medications were strongly enriched for MDD association signals (P=8.5x10-10), suggesting the relevance of these findings for improved pharmacotherapy of MDD. Sets of genes involved in gene splicing and in creating isoforms were also enriched for smaller MDD GWA P-values, and these gene sets have also been implicated in schizophrenia and autism. Genetic risk for MDD was correlated with that for many adult and childhood onset psychiatric disorders. Our analyses suggested important relations of genetic risk for MDD with educational attainment, body mass, and schizophrenia: the genetic basis of lower educational attainment and higher body mass were putatively causal for MDD whereas MDD and schizophrenia reflected a partly shared biological etiology. All humans carry lesser or greater numbers of genetic risk factors for MDD, and a continuous measure of risk underlies the observed clinical phenotype. MDD is not a distinct entity that neatly demarcates normalcy from pathology but rather a useful clinical construct associated with a range of adverse outcomes and the end result of a complex process of intertwined genetic and environmental effects. These findings help refine and define the fundamental basis of MDD.