Abstract Motor behaviors are often planned long before execution, but only released after specific sensory events. Planning and execution are each associated with distinct patterns of motor cortex activity. Key questions are how these dynamic activity patterns are generated and how they relate to behavior. Here we investigate the multi-regional neural circuits that link an auditory ‘go cue’ and the transition from planning to execution of directional licking. Ascending glutamatergic neurons in the midbrain reticular and pedunculopontine nuclei show short-latency and phasic changes in spike rate that are selective for the go cue. This signal is transmitted via the thalamus to the motor cortex, where it triggers a rapid reorganization of motor cortex state from planning-related activity to a motor command, which in turn drives appropriate movement. Our studies show how brainstem structures can control cortical dynamics via the thalamus for rapid and precise motor behavior.

Neocortical spiking dynamics control aspects of behavior, yet how these dynamics emerge during motor learning remains elusive. Activity-dependent synaptic plasticity is likely a key mechanism, as it reconfigures network architectures that govern neural dynamics. Here, we examined how the mouse premotor cortex acquires its well-characterized neural dynamics that control movement timing, specifically lick timing. To probe the role of synaptic plasticity, we have genetically manipulated proteins essential for major forms of synaptic plasticity, Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) and Cofilin, in a region and cell-type-specific manner. Transient inactivation of CaMKII in the premotor cortex blocked learning of new lick timing without affecting the execution of learned action or ongoing spiking activity. Furthermore, among the major glutamatergic neurons in the premotor cortex, CaMKII and Cofilin activity in pyramidal tract (PT) neurons, but not intratelencephalic (IT) neurons, is necessary for learning. High-density electrophysiology in the premotor cortex uncovered that neural dynamics anticipating licks are progressively shaped during learning, which explains the change in lick timing. Such reconfiguration in behaviorally relevant dynamics is impeded by CaMKII manipulation in PT neurons. Altogether, the activity of plasticity-related proteins in PT neurons plays a central role in sculpting neocortical dynamics to learn new behavior.

Our understanding of the link between neural activity and perception remains incomplete. Microstimulation and optogenetic experiments have shown that manipulating cortical activity can influence sensory-guided behaviour or elicit artificial percepts. And yet, some perceptual tasks can still be solved when sensory cortex is silenced or removed, suggesting that cortical activity may not always be essential. Reconciling these findings, and providing a quantitative framework linking cortical activity and behaviour, requires knowledge of the identity of the cells being activated during the behaviour, the engagement of the local and downstream networks, and the cortical and behavioural state. Here, we performed two-photon population calcium imaging in L2/3 primary visual cortex (V1) of headfixed mice performing a visual detection task while simultaneously activating specific groups of neurons using targeted two-photon optogenetics during low contrast visual stimulation. Only activation of groups of cells with similar tuning to the relevant visual stimulus led to a measurable bias of detection behaviour. Targeted photostimulation revealed signatures of centre-surround, predominantly inhibitory and like-to-like connectivity motifs in the local network which shaped the visual stimulus representation and partially explained the change in stimulus detectability. Moreover, the behavioural effects depended on overall performance: when the task was challenging for the mouse, V1 activity was more closely linked to performance, and cortical stimulation boosted perception. In contrast, when the task was easy, V1 activity was less informative about performance and cortical stimulation suppressed stimulus detection. Altogether, we find that both the selective routing of information through functionally specific circuits, and the prevailing cortical state, make similarly large contributions to explaining the behavioural response to photostimulation. Our results thus help to reconcile contradictory findings about the involvement of primary sensory cortex in behavioural tasks, suggesting that the influence of cortical activity on behaviour is dynamically reassigned depending on the demands of the task.

ABSTRACT Some animals can regenerate their central nervous system (CNS) after injury by inducing de novo neurogenesis: discovering the underlying mechanisms would help promote regeneration in the damaged human CNS. Glial cells could be the source of regenerative neurogenesis, but this is debated. The glia transmembrane protein Neuron-Glia antigen-2 (NG2) may have a key role in sensing injury-induced neuronal signals, however these have not been identified. Here, we used Drosophila genetics to search for functional neuronal partners of the NG2 homologue kon-tiki (kon), and identified Islet Antigen-2 (Ia-2), required in neurons for insulin secretion. Alterations in Ia-2 function induced neural stem cell fate, injury increased ia-2 expression and induced ectopic neural stem cells. Using genetic epistasis analysis and lineage tracing, we demonstrate that Ia-2 functions with Kon to regulate Drosophila insulin-like peptide 6 (Dilp-6) which in turn generates both more glial cells and neural stem cells from glia. Ectopic neural stem cells can divide, and limited de novo neurogenesis could be traced back to glial cells. Altogether, Ia-2 and Dilp-6 drive a neuron-glia relay that restores glia, and reprograms glia into neural stem cells for CNS regeneration.

Abstract Flexible control of motor timing is crucial for behavior. Before volitional movement begins, the frontal cortex and striatum exhibit ramping spiking activity, with variable ramp slopes anticipating movement onsets. This activity in the cortico-basal ganglia loop may function as an adjustable ‘timer,’ triggering actions at the desired timing. However, because the frontal cortex and striatum share similar ramping dynamics and are both necessary for timing behaviors, distinguishing their individual roles in this timer function remains challenging. To address this, we conducted perturbation experiments combined with multi-regional electrophysiology in mice performing a flexible lick-timing task. Following transient silencing of the frontal cortex, cortical and striatal activity swiftly returned to pre-silencing levels and resumed ramping, leading to a shift in lick timing close to the silencing duration. Conversely, briefly inhibiting the striatum caused a gradual decrease in ramping activity in both regions, with ramping resuming from post-inhibition levels, shifting lick timing beyond the inhibition duration. Thus, inhibiting the frontal cortex and striatum effectively paused and rewound the timer, respectively. These findings suggest the striatum is a part of the network that temporally integrates input from the frontal cortex and generates ramping activity that regulates motor timing.