Data analysis workflows in many scientific domains have become increasingly complex and flexible. Here we assess the effect of this flexibility on the results of functional magnetic resonance imaging by asking 70 independent teams to analyse the same dataset, testing the same 9 ex-ante hypotheses1. The flexibility of analytical approaches is exemplified by the fact that no two teams chose identical workflows to analyse the data. This flexibility resulted in sizeable variation in the results of hypothesis tests, even for teams whose statistical maps were highly correlated at intermediate stages of the analysis pipeline. Variation in reported results was related to several aspects of analysis methodology. Notably, a meta-analytical approach that aggregated information across teams yielded a significant consensus in activated regions. Furthermore, prediction markets of researchers in the field revealed an overestimation of the likelihood of significant findings, even by researchers with direct knowledge of the dataset2–5. Our findings show that analytical flexibility can have substantial effects on scientific conclusions, and identify factors that may be related to variability in the analysis of functional magnetic resonance imaging. The results emphasize the importance of validating and sharing complex analysis workflows, and demonstrate the need for performing and reporting multiple analyses of the same data. Potential approaches that could be used to mitigate issues related to analytical variability are discussed. The results obtained by seventy different teams analysing the same functional magnetic resonance imaging dataset show substantial variation, highlighting the influence of analytical choices and the importance of sharing workflows publicly and performing multiple analyses.

Background

 Major depressive disorder (MDD) has been associated reliably with ruminative responding; this kind of responding is composed of both maladaptive and adaptive components. Levels of activity in the default-mode network (DMN) relative to the task-positive network (TPN), as well as activity in structures that influence DMN and TPN functioning, may represent important neural substrates of maladaptive and adaptive rumination in MDD. 

Methods

 We used a unique metric to estimate DMN dominance over TPN from blood oxygenation level-dependent data collected during eyes-closed rest in 17 currently depressed and 17 never-disordered adults. We calculated correlations between this metric of DMN dominance over TPN and the depressive, brooding, and reflective subscales of the Ruminative Responses Scale, correcting for associations between these measures both with one another and with severity of depression. Finally, we estimated and compared across groups right fronto-insular cortex (RFIC) response during initiations of ascent in DMN and in TPN activity. 

Results

 In the MDD participants, increasing levels of DMN dominance were associated with higher levels of maladaptive, depressive rumination and lower levels of adaptive, reflective rumination. Moreover, our RFIC state-change analysis showed increased RFIC activation in the MDD participants at the onset of increases in TPN activity; conversely, healthy control participants exhibited increased RFIC response at the onset of increases in DMN activity. 

Conclusions

 These findings support a formulation in which the DMN undergirds representation of negative, self-referential information in depression, and the RFIC, when prompted by increased levels of DMN activity, initiates an adaptive engagement of the TPN.

Significance More than 50% of people now live in urban areas. By 2050 this proportion will be 70%. Urbanization is associated with increased levels of mental illness, but it’s not yet clear why. Through a controlled experiment, we investigated whether nature experience would influence rumination (repetitive thought focused on negative aspects of the self), a known risk factor for mental illness. Participants who went on a 90-min walk through a natural environment reported lower levels of rumination and showed reduced neural activity in an area of the brain linked to risk for mental illness compared with those who walked through an urban environment. These results suggest that accessible natural areas may be vital for mental health in our rapidly urbanizing world.

In this paper, we integrate recent theoretical and empirical developments in predictive coding and active inference accounts of interoception (including the Embodied Predictive Interoception Coding model) with working hypotheses from the theory of constructed emotion to propose a biologically plausible unified theory of the mind that places metabolism and energy regulation (i.e. allostasis), as well as the sensory consequences of that regulation (i.e. interoception), at its core. We then consider the implications of this approach for understanding depression. We speculate that depression is a disorder of allostasis, whose myriad symptoms result from a ‘locked in’ brain that is relatively insensitive to its sensory context. We conclude with a brief discussion of the ways our approach might reveal new insights for the treatment of depression. This article is part of the themed issue ‘Interoception beyond homeostasis: affect, cognition and mental health’.

Background Although memory biases for negatively valenced stimuli have been reliably associated with depression and have been postulated to play a critical role in the maintenance of this disorder, the neural bases of these biases have received little attention. In this study, we tested a model of heightened memory sensitivity for negative information in depression in which neural mechanisms that normally facilitate memory for affective material are over-recruited during encoding of negative material in depression. Methods We used functional magnetic resonance imaging to examine amygdala activity and functional connectivity with the hippocampus and caudate-putamen during successful encoding—as assessed by a recognition memory probe 1 week after scanning—of negative, neutral, and positive pictures by 14 depressed and 12 nondepressed individuals. Results Depressed individuals demonstrated greater memory sensitivity than nondepressed participants to negative but not to neutral or positive stimuli. The right amygdala was more active and showed greater functional connectivity with the hippocampus and caudate-putamen in depressed than in control participants during encoding of subsequently remembered negative but not neutral or positive stimuli. The degree of memory-related right amygdala responsivity in the depressed participants was significantly correlated with depressive severity. Conclusions These findings support the formulation that, in remembering negative information better than nondepressed persons, depressed individuals over-recruit a neural network involved more generally in enhancing memory for affective stimuli and that the degree to which they over-recruit this system is related to the severity of clinical symptomatology. Although memory biases for negatively valenced stimuli have been reliably associated with depression and have been postulated to play a critical role in the maintenance of this disorder, the neural bases of these biases have received little attention. In this study, we tested a model of heightened memory sensitivity for negative information in depression in which neural mechanisms that normally facilitate memory for affective material are over-recruited during encoding of negative material in depression. We used functional magnetic resonance imaging to examine amygdala activity and functional connectivity with the hippocampus and caudate-putamen during successful encoding—as assessed by a recognition memory probe 1 week after scanning—of negative, neutral, and positive pictures by 14 depressed and 12 nondepressed individuals. Depressed individuals demonstrated greater memory sensitivity than nondepressed participants to negative but not to neutral or positive stimuli. The right amygdala was more active and showed greater functional connectivity with the hippocampus and caudate-putamen in depressed than in control participants during encoding of subsequently remembered negative but not neutral or positive stimuli. The degree of memory-related right amygdala responsivity in the depressed participants was significantly correlated with depressive severity. These findings support the formulation that, in remembering negative information better than nondepressed persons, depressed individuals over-recruit a neural network involved more generally in enhancing memory for affective stimuli and that the degree to which they over-recruit this system is related to the severity of clinical symptomatology.

Deficits in reward processing and their neural correlates have been associated with major depression. However, it is unclear if these deficits precede the onset of depression or are a consequence of this disorder.To determine whether anomalous neural processing of reward characterizes children at familial risk for depression in the absence of a personal history of diagnosable disorder.Comparison of neural activity among children at low and high risk for depression as they process reward and loss.University functional magnetic resonance imaging facility.Thirteen 10- to 14-year-old never-disordered daughters of mothers with recurrent depression ("high risk") and 13 age-matched never-disordered daughters with no family history of depression ("low risk"). Main Outcome Measure Neural activity, as measured using functional magnetic resonance imaging, in key reward and attention neural circuitry during anticipation and receipt of reward and loss.While anticipating gains, high-risk participants showed less activation than did their low-risk counterparts in the putamen and left insula but showed greater activation in the right insula. When receiving punishment, high-risk participants showed greater activation in the dorsal anterior cingulate gyrus than did low-risk participants, who showed greater activation in the caudate and putamen.Familial risk for depression affects neural mechanisms underlying the processing of reward and loss; young girls at risk for depression exhibit anomalies in the processing of reward and loss before the onset of depressive symptoms. Longitudinal studies are needed to examine whether these characteristics predict the subsequent onset of depression.

ABSTRACT Background Several studies have evaluated whether depressed persons have older appearing brains than their nondepressed peers. However, the estimated neuroimaging-derived “brain age gap” has varied from study to study, likely driven by differences in training and testing sample (size), age range, and used modality/features. To validate our previously developed ENIGMA brain age model and the identified brain age gap, we aim to replicate the presence and effect size estimate previously found in the largest study in depression to date (N=2,126 controls & N=2,675 cases; +1.08 years [SE 0.22], Cohen’s d=0.14, 95% CI: 0.08-0.20), in independent cohorts that were not part of the original study. Methods A previously trained brain age model ( www.photon-ai.com/enigma_brainage ) based on 77 FreeSurfer brain regions of interest was used to obtain unbiased brain age predictions in 751 controls and 766 persons with depression (18-75 years) from 13 new cohorts collected from 20 different scanners. Results Our ENIGMA MDD brain age model generalized reasonably well to controls from the new cohorts (predicted age vs. age: r = 0.73, R 2 =0.47, MAE=7.50 years), although the performance varied from cohort to cohort. In these new cohorts, on average, depressed persons showed a significantly higher brain age gap of +1 year (SE 0.35) (Cohen’s d□=□□.15, 95% CI: 0.05–0.25) compared with controls, highly similar to our previous finding. Conclusions This study further validates our previously developed ENIGMA brain age algorithm. Importantly, we replicated the brain age gap in depression with a comparable effect size. Thus, two large-scale independent mega-analyses across in total 32 cohorts and >3,400 patients and >2,800 controls worldwide show reliable but subtle effects of brain aging in adult depression.

Data analysis workflows in many scientific domains have become increasingly complex and flexible. To assess the impact of this flexibility on functional magnetic resonance imaging (fMRI) results, the same dataset was independently analyzed by 70 teams, testing nine ex-ante hypotheses. The flexibility of analytic approaches is exemplified by the fact that no two teams chose identical workflows to analyze the data. This flexibility resulted in sizeable variation in hypothesis test results, even for teams whose statistical maps were highly correlated at intermediate stages of their analysis pipeline. Variation in reported results was related to several aspects of analysis methodology. Importantly, meta-analytic approaches that aggregated information across teams yielded significant consensus in activated regions across teams. Furthermore, prediction markets of researchers in the field revealed an overestimation of the likelihood of significant findings, even by researchers with direct knowledge of the dataset. Our findings show that analytic flexibility can have substantial effects on scientific conclusions, and demonstrate factors related to variability in fMRI. The results emphasize the importance of validating and sharing complex analysis workflows, and demonstrate the need for multiple analyses of the same data. Potential approaches to mitigate issues related to analytical variability are discussed.

Emotional dysregulation affects up to two-thirds of adult patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and is increasingly seen as a core ADHD symptom that is clinically associated with greater functional impairment and psychiatric comorbidity. We sought to investigate emotional dysregulation in ADHD and explored its neural underpinnings.

The interaction of the midbrain dopaminergic system and the striatum is implicated in reward processing; it is still unknown, however, how this interaction is altered in Major Depressive Disorder (MDD). In the current study, we related the dopamine release/binding inferred by [11C] Raclopride functional Positron Emission Tomography (fPET) to neural activity monitored by blood-oxygen-level-dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging (fMRI) in adults diagnosed with MDD and healthy controls (CTL). Participants completed a monetary incentive delay (MID) task during simultaneous [11C] Raclopride fPET and fMRI. Instead of the usual kinetic modeling method for analyzing dynamic PET time activity curves (TACs), we used a simpler general linear model (GLM) approach, which includes introducing a fPET dopamine activation response function to model changes in the TAC associated with the MID task. In addition, using simulations, we show that the GLM approach has several advantages over kinetic modeling. This is achieved without invoking erroneous steady-state assumptions or selecting a suitable reference region. Our results include the observation of both decreased fMRI activation and dopamine release/binding in the striatum in the MDD cohort, implying a reduced reward processing capacity in MDD. Furthermore, in the MDD group, individuals with lower fMRI activations in the right middle putamen and ventral medial prefrontal cortex (vmPFC) had higher reflection rumination scores, and individuals with lower dopamine release/binding in the left putamen and the right nucleus accumbens (NAcc) also had higher reflection rumination scores. Significant cross-modal inter-subject and intra-subject correlations of dopamine release/binding and fMRI activation were observed in the CTL group, but not in the MDD group. The intra-subject correlation of the two modalities was negatively associated with reflection rumination scores in the CTL group, indicating that decoupling of the dopaminergic system and striatum may be important in the pathophysiology of MDD.