ABSTRACT The greatest known global response of lakes to climate change has been an increase in water temperatures. The responses of many lake fishes to warming water temperatures are projected to be inadequate to counter the speed and magnitude of climate change. We experimentally evaluated the responses of embryos from a group of cold, stenothermic fishes (Salmonidae Coregoninae) to increased incubation temperatures. Study groups included cisco ( Coregonus artedi ) from lakes Superior and Ontario (USA), and vendace ( C. albula ) and European whitefish ( C. lavaretus ) from Lake Southern Konnevesi (Finland). Embryos from artificial crossings were incubated at water temperatures of 2.0, 4.5, 7.0, and 9.0°C, and their responses were quantified for developmental and morphological traits. Embryo survival, incubation period, and length-at- hatch were inversely related to incubation temperature whereas yolk-sac volume increased with incubation temperature within study groups. However, varying magnitudes of responses among study groups suggested differential levels of developmental plasticity to climate change. Differential levels of parental effects indicate genetic diversity may enable all study groups to adapt to cope with some degree of changing environmental conditions. Our results suggest that the coregonines sampled within and among systems may have a wide range of embryo responses to warming incubation conditions.

Abstract Sulfate is increasingly found in elevated concentrations in freshwater ecosystems due to anthropogenic activities. Chronic exposure to sulfate has been reported to cause sublethal effects on freshwater invertebrates. Previous sulfate toxicity tests have mostly been conducted in hard or moderately hard waters, and research on species inhabiting soft water is needed, given that freshwater organisms face heightened sensitivity to toxicants in water of lower hardness. In the present study, we examined sulfate sensitivity of two endangered freshwater mussel species, Unio crassus , and Margaritifera margaritifera . Glochidia and juveniles of both species were subjected to acute and/or chronic sulfate exposures in soft water to compare sulfate sensitivity across age groups, and effective concentrations (EC)/lethal concentrations (LC) values were estimated. Mussels were individually exposed to allow relatively larger numbers of replicates per treatment. Chronic sulfate exposure significantly reduced growth, foot movement, and relative water content (RWC) in juvenile mussels of M. margaritifera . Mussels at younger stages were not necessarily more sensitive to sulfate. In the acute tests, LC50 of glochidia of M. margaritifera and U. crassus was 1301 and 857 mg/L, respectively. Chronic LC10 was 843 mg/L for 3-week-old U. crassus juveniles, 1051 mg/L for 7-week-old M. margaritifera juveniles, and 683 mg/L for 2-year-old M. margaritifera juveniles. True chronic Lowest Effective Concentration for 7-week-old M. margaritifera may be within the 95% interval of EC10 based on RWC (EC10 = 446 mg/L, 95%CI = 265–626 mg/L). Our study contributed to the understanding of sulfate toxicity to endangered freshwater mussel species in soft water.

Recently, Wei and Nielsen (Nature Medicine 2019) reported an analysis of UK Biobank data which suggested that the well-known HIV-protective variant CCR5-del32 is associated with a 21% increase in all-cause mortality. We demonstrate, using two well-powered population samples in Iceland and Finland with extensive health data and death information, neither an effect on mortality nor increase in risk of any disease. Further reexamination of the UK Biobank (UKBB) data suggests that the very modest association was with a SNP of poor genotyping quality - at a nearby proxy SNP, no statistically significant impact on mortality nor deviation from Hardy-Weinberg equilibrium exists in the UKBB sample. We thus find no evidence of any meaningful risk of increased mortality from homozygosity of CCR5-del32.

Myeloproliferative neoplasms (MPNs) are blood cancers characterized by excessive production of mature myeloid cells that result from the acquisition of somatic driver mutations in hematopoietic stem cells (HSCs). While substantial progress has been made to define the causal somatic mutation profile for MPNs, epidemiologic studies indicate a significant heritable component for the disease that is among the highest known for all cancers. However, only a limited set of genetic risk loci have been identified, and the underlying biological mechanisms leading to MPN acquisition remain unexplained. Here, to define the inherited risk profile, we conducted the largest genome-wide association study of MPNs to date (978,913 individuals with 3,224 cases) and identified 14 genome-wide significant loci, as well as a polygenic signature that increases the odds for disease acquisition by nearly 3-fold between the top and median deciles. Interestingly, we find a shared genetic architecture between MPN risk and several hematopoietic traits spanning distinct lineages, as well as an association between increased MPN risk and longer leukocyte telomere length, collectively implicating HSC function and self-renewal. Strikingly, we find a significant enrichment for risk variants mapping to accessible chromatin in HSCs compared with other hematopoietic populations. Finally, gene mapping identifies modulators of HSC biology and targeted variant-to-function analyses suggest likely roles for CHEK2 and GFI1B in altering HSC function to confer disease risk. Overall, we demonstrate the power of human genetic studies to illuminate a previously unappreciated mechanism for MPN risk through modulation of HSC function.

Infections can lead to persistent or long-term symptoms and diseases such as shingles after varicella zoster, cancers after human papillomavirus, or rheumatic fever after streptococcal infections(1,2). Similarly, infection by SARS-CoV-2 can result in Long COVID, a condition characterized by symptoms of fatigue and pulmonary and cognitive dysfunction(3-5). The biological mechanisms that contribute to the development of Long COVID remain to be clarified. We leveraged the COVID-19 Host Genetics Initiative(6,7) to perform a genome-wide association study for Long COVID including up to 6,450 Long COVID cases and 1,093,995 population controls from 24 studies across 16 countries. We identified the first genome-wide significant association for Long COVID at the FOXP4 locus. FOXP4 has been previously associated with COVID-19 severity(6), lung function(8), and cancers(9), suggesting a broader role for lung function in the pathophysiology of Long COVID. While we identify COVID-19 severity as a causal risk factor for Long COVID, the impact of the genetic risk factor located in the FOXP4 locus could not be solely explained by its association to severe COVID-19. Our findings further support the role of pulmonary dysfunction and COVID-19 severity in the development of Long COVID.

Sulfate is found naturally in the aquatic environments, but due to various anthropogenic activities the sulfate concentrations in surface waters have increased globally. High levels of sulfate can cause adverse effects on aquatic organisms. In this study we explored the effects of sulfate on the reproduction of two coregonine species, whitefish ( Coregonus lavaretus (L.)) and vendace ( Coregonus albula (L.)), in Baltic Sea brackish water and soft boreal freshwater. The chronic toxicity tests lasted from fertilization to hatching of the larvae, endpoints being embryonic and larval survival, and size of newly hatched larvae. The chronic 196–214-day tests were conducted in different sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) solutions at water temperatures simulating natural conditions during the egg incubation from autumn to spring. The separate fertilization tests were carried out to measure fertilization success (%). The fertilization and early embryonic phase were found to be the most sensitive periods for sulfate toxicity. The survival in late embryonic phase, hatching and 5-day larval phase was high (>80%). In the acute fertilization tests with brackish water populations, the LC50-values were between 2554 and 2575 mg/L and with freshwater populations between 1107 and 1230 mg/L of sulfate. In the chronic experiments from fertilization to hatching the LC10-values for brackish water populations were between 1800 and 1820 mg/L and for freshwater populations between 335 and 624 mg/L of sulfate. The tolerance for sulfate in freshwater coregonines was significantly lower than brackish water coregonines, but it was in similar range as to what has been observed in other freshwater species.

Genetic association results are often interpreted with the assumption that study participation does not affect downstream analyses. Understanding the genetic basis of this participation bias is challenging as it requires the genotypes of unseen individuals. However, we demonstrate that it is possible to estimate comparative biases by performing GWAS contrasting one subgroup versus another. For example, we show that sex exhibits autosomal heritability in the presence of sex-differential participation bias. By performing a GWAS of sex in ~3.3 million males and females, we identify over 150 autosomal loci significantly associated with sex and highlight complex traits underpinning differences in study participation between sexes. For example, the body mass index (BMI) increasing allele at the FTO locus was observed at higher frequency in males compared to females (OR 1.02 [1.02-1.03], P=4.4x10-36). Finally, we demonstrate how these biases can potentially lead to incorrect inferences in downstream analyses and propose a conceptual framework for addressing such biases. Our findings highlight a new challenge that genetic studies may face as sample sizes continue to grow.