Hedgehog signalling—an essential pathway during embryonic pancreatic development, the misregulation of which has been implicated in several forms of cancer—may also be an important mediator in human pancreatic carcinoma1,2,3,4,5,6,7,8. Here we report that sonic hedgehog, a secreted hedgehog ligand, is abnormally expressed in pancreatic adenocarcinoma and its precursor lesions: pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN). Pancreata of Pdx–Shh mice (in which Shh is misexpressed in the pancreatic endoderm) develop abnormal tubular structures, a phenocopy of human PanIN-1 and -2. Moreover, these PanIN-like lesions also contain mutations in K-ras and overexpress HER-2/neu, which are genetic mutations found early in the progression of human pancreatic cancer. Furthermore, hedgehog signalling remains active in cell lines established from primary and metastatic pancreatic adenocarcinomas. Notably, inhibition of hedgehog signalling by cyclopamine induced apoptosis and blocked proliferation in a subset of the pancreatic cancer cell lines both in vitro and in vivo. These data suggest that this pathway may have an early and critical role in the genesis of this cancer, and that maintenance of hedgehog signalling is important for aberrant proliferation and tumorigenesis.

In Brief Purpose: On the basis of the ACCORD trial, FOLFIRINOX is effective in metastatic pancreatic adenocarcinoma (PDAC), making it a rational choice for locally advanced PDAC (LA). Aims of this study are to evaluate the accuracy of imaging in determining the resectability of PDAC and to determine the surgical and clinicopathologic outcomes of pancreatic resections after neoadjuvant FOLFIRINOX therapy. Patients and Methods: Clinicopathologic data were retrospectively collected for surgical PDAC patients receiving neoadjuvant FOLFIRINOX or no neoadjuvant therapy between April 2011 and February 2014. Americas Hepato-Pancreato-Biliary Association/Society of Surgical Oncology/Society for Surgery of the Alimentary Tract consensus guidelines defined LA and borderline. Imaging was reviewed by a blinded senior pancreatic surgeon. Results: Of 188 patients undergoing resection for PDAC, 40 LA/borderline received FOLFIRINOX and 87 received no neoadjuvant therapy. FOLFIRINOX resulted in a significant decrease in tumor size, yet 19 patients were still classified as LA and 9 as borderline. Despite post-FOLFIRINOX imaging suggesting continued unresectability, 92% had an R0 resection. When compared with no neoadjuvant therapy, FOLFIRINOX resulted in significantly longer operative times (393 vs 300 minutes) and blood loss (600 vs 400 mL), but significantly lower operative morbidity (36% vs 63%) and no postoperative pancreatic fistulas. Length of stay (6 vs 7 days), readmissions (20% vs 30%), and mortality were equivalent (1% vs 0%). On final pathology, the FOLFIRINOX group had a significant decrease in lymph node positivity (35% vs 79%) and perineural invasion (72% vs 95%). Median follow-up was 11 months with a significant increase in overall survival with FOLFIRINOX. Conclusions: After neoadjuvant FOLFIRINOX imaging no longer predicts unresectability. Traditional pathologic predictors of survival are improved, and morbidity is decreased in comparison to patients with clearly resectable cancers at the time of presentation. The study evaluates the accuracy of imaging in determining the resectability of pancreatic adenocarcinoma and determines the surgical outcomes of pancreatic resections after neoadjuvant FOLFIRINOX therapy. Imaging does not predict unresectability, and traditional pathologic predictors of survival are improved in comparison to patients with clearly resectable cancers at the time of presentation.

In Brief Objective: To describe clinical characteristics and outcomes of a large cohort of intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) of the pancreas affecting the main pancreatic duct. Summary Background Data: IPMNs are being diagnosed with increasing frequency. Preoperative determination of malignancy remains problematic, and reported results of long-term survival following resection are conflicting. Methods: The combined databases from the Massachusetts General Hospital and the Pancreatic Unit of the University of Verona were analyzed. To avoid confusing overlap with mucinous cystic neoplasms, only patients with tumors of the main pancreatic duct (with or without side branch involvement) were included. A total of 140 tumors consecutively resected between 1990 and 2002 were classified as either benign (adenoma and borderline tumors) or malignant (carcinoma in situ or invasive cancer) to compare their characteristics and survival. Results: Men and women were equally affected (mean age 65 years). Seven patients (12%) had adenomas, 40 (28%) borderline tumors, 25 (18%) carcinoma in situ, and 58 (42%) invasive carcinoma. The median age of patients with benign IPMN was 6.4 years younger than those with malignant tumors (P = 0.04). The principal symptoms were abdominal pain (65%), weight loss (44%), acute pancreatitis (23%), jaundice (17%), and onset or worsening of diabetes (12%); 27% of patients were asymptomatic. Jaundice and diabetes were significantly associated with malignant tumors. Five- and 10-year cancer-specific survival for patients with noninvasive tumors was 100%, and comparable survival of the 58 patients with invasive carcinoma was 60% and 50%. Conclusions: Cancer is found in 60% of patients with main-duct IPMNs. Patients with malignant tumors are 6 years older than their benign counterparts and have a higher likelihood of presenting with jaundice or new onset diabetes. No patients with benign tumors or carcinoma in situ died of their disease following resection, and those with invasive cancer had a markedly better survival (60% at 5 years) than pancreatic ductal adenocarcinoma. These findings support both the concept of progression of benign IPMNs to invasive cancer and an aggressive policy of resection at diagnosis. Sixty percent of resected main-duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas harbor either carcinoma in situ or invasive cancer. Compared with patients with benign tumors, these patients are older and have a higher likelihood of presenting with jaundice or diabetes, but 29% of them are asymptomatic. Resection can be done safely and long-term survival is excellent, with a low likelihood of recurrence in the remaining pancreas.

John H. Stone, Arezou Khosroshahi, Vikram Deshpande, John K. C. Chan, J. Godfrey Heathcote, Rob Aalberse, Atsushi Azumi, Donald B. Bloch, William R. Brugge, Mollie N. Carruthers, Wah Cheuk, Lynn Cornell, Carlos Fernandez-Del Castillo, Judith A. Ferry, David Forcione, Gunter Kloppel, Daniel L. Hamilos, Terumi Kamisawa, Satomi Kasashima, Shigeyuki Kawa, Mitsuhiro Kawano, Yasufumi Masaki, Kenji Notohara, Kazuichi Okazaki, Ji Kon Ryu, Takako Saeki, Dushyant Sahani, Yasuharu Sato, Thomas Smyrk, James R. Stone, Masayuki Takahira, Hisanori Umehara, George Webster, Motohisa Yamamoto, Eunhee Yi, Tadashi Yoshino, Giuseppe Zamboni, Yoh Zen, and Suresh Chari

Hypothesis

 Widespread use of computed tomography and ultrasound has led to the identification of increasing numbers of patients with asymptomatic cystic lesions of the pancreas. 

Design

 Retrospective case series of patients with pancreatic cystic lesions. 

Setting

 University-affiliated tertiary care referral center. 

Patients

 Two hundred twelve patients with pancreatic cystic lesions seen in our surgical practice during 5 years (April 1997-March 2002). 

Main Outcome Measures

 Presence or absence of symptoms, cyst size and location, cytologic or pathologic diagnosis, surgical treatment, and outcome. 

Results

 Seventy-eight (36.7%) of 212 patients were asymptomatic. Incidental cysts were smaller (3.3 ± 1.9 vs 4.6 ± 2.7 cm;P<.001) and were found in older patients (65 ± 13 vs 56 ± 15 years;P<.001). Seventy-eight percent of the asymptomatic patients and 87% of those with symptoms underwent surgery, with a single operative death in the entire group (0.5%). Seventeen percent of asymptomatic cysts were serous cystadenomas; 28%, mucinous cystic neoplasms; 27%, intraductal papillary mucinous neoplasms; and 2.5%, ductal adenocarcinomas. The respective numbers for symptomatic cysts were 7%, 16%, 40%, and 9%. Ten percent of asymptomatic patients had a variety of other cystic lesions, and in 12%, no definitive cytologic or pathologic diagnosis was obtained. Overall, 17% of asymptomatic patients had in situ or invasive cancer, and 42% had a premalignant lesion. When evaluated as a function of size, only 1 (3.5%) of 28 asymptomatic cysts smaller than 2 cm had cancer compared with 13 (26%) of 50 cysts larger than 2 cm (P= .04). The proportion of premalignant lesions, however, remained high in both groups (46% and 38%, respectively). Pseudocysts comprised only 3.8% of asymptomatic cysts compared with 19.4% of symptomatic cysts (P= .003). 

Conclusions

 Incidental pancreatic cysts are common, occur in older patients, are smaller than symptomatic cysts, and are unlikely to be pseudocysts. More than half of them are either malignant or premalignant lesions and therefore cannot be dismissed.

This statement was developed to promote international consensus on the definition of borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (BR-PDAC) which was adopted by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in 2006, but which has changed yearly and become more complicated. Based on a symposium held during the 20th meeting of the International Association of Pancreatology (IAP) in Sendai, Japan, in 2016, the presenters sought consensus on issues related to BR-PDAC. We defined patients with BR-PDAC according to the three distinct dimensions: anatomical (A), biological (B), and conditional (C). Anatomic factors include tumor contact with the superior mesenteric artery and/or celiac artery of less than 180° without showing stenosis or deformity, tumor contact with the common hepatic artery without showing tumor contact with the proper hepatic artery and/or celiac artery, and tumor contact with the superior mesenteric vein and/or portal vein including bilateral narrowing or occlusion without extending beyond the inferior border of the duodenum. Biological factors include potentially resectable disease based on anatomic criteria but with clinical findings suspicious for (but unproven) distant metastases or regional lymph nodes metastases diagnosed by biopsy or positron emission tomography-computed tomography. This also includes a serum carbohydrate antigen (CA) 19–9 level more than 500 units/ml. Conditional factors include the patients with potentially resectable disease based on anatomic and biologic criteria and with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2 or more. The definition of BR-PDAC requires one or more positive dimensions (e.g. A, B, C, AB, AC, BC or ABC). The present definition acknowledges that resectability is not just about the anatomic relationship between the tumor and vessels, but that biological and conditional dimensions are also important. The aim in presenting this consensus definition is also to highlight issues which remain controversial and require further research.

Different prognostic factors stratify patients with pancreatic adenocarcinoma. The purpose of this study was to determine whether preoperative CA19-9 levels can predict stage of disease or survival and whether a change in preoperative to postoperative CA19-9 or the postoperative CA19-9 predicts overall survival.Four hundred twenty-four consecutive patients with pancreatic adenocarcinoma underwent resection between January 1, 1985 and January 1, 2004. Of the patients with a bilirubin less than 2 mg/dL, 176 had preoperative CA19-9 values, and 111 had pre- and postoperative CA19-9 values. Survival was measured from the first postoperative CA19-9 level measured (median, 39 days) until death or last follow-up. A multivariate failure time model was fit using clinical, operative, pathologic, and adjuvant treatment characteristics, and a categorization was defined by the values and changes in CA19-9 before and after surgery.Of the 176 patients, 128 (73%) had T3 lesions, and 99 (56%) had N1 disease; 138 patients (78%) underwent pancreaticoduodenectomy. Median preoperative CA19-9 levels were lower in N0 patients compared with patients with positive nodes (nine v 164 U/mL, respectively; nonparametric P = .06) and in T1/T2 patients versus T3 patients (41 v 162 U/mL, respectively; P = .03). Median follow-up time (n = 111) was 1.8 years (range, 1 to 12.9 years), with overall actuarial 1-, 3-, and 5-year survival rates of 70%, 36%, and 30%, respectively. Significant predictors of survival on multivariate analysis included a decrease in CA19-9 (P = .0005), negative lymph nodes (P = .001), lower T stage (P = .0008), and postoperative CA19-9 less than 200 U/mL (P = .0007).In patients with pancreatic adenocarcinoma, preoperative CA19-9 correlates with stage of disease. Both a postoperative decrease in CA19-9 and a postoperative CA19-9 value of less than 200 U/mL are strong independent predictors of survival, even after adjusting for stage. CA19-9 levels should be included in a patient's perioperative care and should be considered for prognostic nomograms.

Objective:

 To describe the current indications and operative outcomes of pancreatic resection. 

Design:

 Retrospective case series. 

Setting:

 Referral practice in a university hospital. 

Patients:

 Two hundred thirty-one consecutive patients undergoing pancreatoduodenectomy (PD), distal pancreatectomy (DP), or total pancreatectomy (TP) over a 44-month period. Their ages ranged from 16 to 85 years, with a mean of 54 years; 20% of the patients were 70 years old or older. 

Main Outcome Measures:

 Mortality, complications, and length of hospital stay. 

Results:

 Operative mortality was 0.4% (one death following DP); there were no deaths in 142 PDs or in 18 TPs. The most common complication following PD was delayed gastric emptying. Pancreatic fistula occurred in 6.3% of PD and in 9.8% of DP patients. Overall, 58% of PD, 80% of DP, and 78% of TP patients had no complications. The mean±SD length of hospital stay was 15±7, 10±5, and 15±6 days for PD, DP, and TP, respectively. Reoperation for any cause was necessary in only 1.2% (3/231). The most frequent indication for PD was pancreatic cancer (36%) followed by chronic pancreatitis (26%); for DP it was chronic pancreatitis (28%) and cystic neoplasms (27%); and for TP, chronic pancreatitis (55%). Newer indications for pancreatic resection included mucinous ductal ectasia and intraductal papillary tumors (eight cases, 4%) and metastatic tumors (eight cases, 4%). 

Conclusions:

 Current indications for pancreatic resection have expanded. These procedures are associated with a low risk for death and postoperative complications when performed in a high-volume setting. (Arch Surg. 1995;130:295-300)

Importance

 Patients with borderline-resectable pancreatic ductal adenocarcinoma have historically poor outcomes with surgery followed by adjuvant chemotherapy. Evaluation of a total neoadjuvant approach with highly active therapy is warranted. 

Objective

 To evaluate the margin-negative (R0) resection rate in borderline-resectable pancreatic ductal adenocarcinoma after neoadjuvant FOLFIRINOX (fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin) therapy and individualized chemoradiotherapy. 

Design, Setting, and Participants

 A single-arm, phase 2 clinical trial was conducted at a large academic hospital with expertise in pancreatic surgery from August 3, 2012, through August 31, 2016, among 48 patients with newly diagnosed, previously untreated, localized pancreatic cancer determined to be borderline resectable by multidisciplinary review, who had Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 or 1 and adequate hematologic, renal, and hepatic function. Median follow-up for the analysis was 18.0 months among the 30 patients still alive at study completion. 

Interventions

 Patients received FOLFIRINOX for 8 cycles. Upon restaging, patients with resolution of vascular involvement received short-course chemoradiotherapy (5 Gy × 5 with protons) with capecitabine. Patients with persistent vascular involvement received long-course chemoradiotherapy with fluorouracil or capecitabine. 

Main Outcomes and Measures

 The primary outcome was R0 resection rate; secondary outcomes were median progression-free survival (PFS) and median overall survival (OS). 

Results

 Of the 48 eligible patients, 27 were men and 21 were women, with a median age of 62 years (range, 46-74 years). Of the 43 patients who planned to receive 8 preoperative cycles of chemotherapy, 34 (79%) were able to complete all cycles. Twenty-seven patients (56%) had short-course chemoradiotherapy, while 17 patients (35%) had long-course chemoradiotherapy. R0 resection was achieved in 31 of the 48 eligible patients (65%; 95% CI, 49%-78%). Among the 32 patients who underwent resection, the R0 resection rate was 97% (n = 31). Median PFS among all eligible patients was 14.7 months (95% CI, 10.5 to not reached), with 2-year PFS of 43%; median OS was 37.7 months (95% CI, 19.4 to not reached), with 2-year OS of 56%. Among patients who underwent resection, median PFS was 48.6 months (95% CI, 14.4 to not reached) and median OS has not been reached, with a 2-year PFS of 55% and a 2-year OS of 72%. 

Conclusions and Relevance

 Preoperative FOLFIRINOX followed by individualized chemoradiotherapy in borderline resectable pancreatic cancer results in high rates of R0 resection and prolonged median PFS and median OS, supporting ongoing phase 3 trials. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01591733

In Brief Objective: Mucinous cystic neoplasms (MCNs) of the pancreas have often been confused with intraductal papillary mucinous neoplasms. We evaluated the clinicopathologic characteristics, prevalence of cancer, and prognosis of a large series of well-characterized MCNs in 2 tertiary centers. Methods: Analysis of 163 patients with resected MCNs, defined by the presence of ovarian stroma and lack of communication with the main pancreatic duct. Results: MCNs were seen mostly in women (95%) and in the distal pancreas (97%); 25% were incidentally discovered. Symptomatic patients typically had mild abdominal pain, but 9% presented with acute pancreatitis. One hundred eighteen patients (72%) had adenoma, 17 (10.5%) borderline tumors, 9 (5.5%) in situ carcinoma, and 19 (12%) invasive carcinoma. Patients with invasive carcinoma were significantly older than those with noninvasive neoplasms (55 vs. 44 years, P = 0.01). Findings associated with malignancy were presence of nodules (P = 0.0001) and diameter ≥60 mm (P = 0.0001). All neoplasms with cancer were either ≥40 mm in size or had nodules. There was no operative mortality and postoperative morbidity was 49%. Median follow-up was 57 months (range, 4–233); only patients with invasive carcinoma had recurrence. The 5-year disease-specific survival for noninvasive MCNs was 100%, and for those with invasive cancer, 57%. Conclusions: This series, the largest with MCNs defined by ovarian stroma, shows a prevalence of cancer of only 17.5%. Patients with invasive carcinoma are older, suggesting progression from adenoma to carcinoma. Although resection should be considered for all cases, in low-risk MCNs (≤4 cm/no nodules), nonradical resections are appropriate. The clinicopathologic characteristics and survival in 163 patients affected by mucinous cystic neoplasms (MCNs) defined by ovarian stroma were evaluated. Prevalence of invasive cancer was only 12%, and these patients were significantly older, had larger tumors, and had a higher prevalence of nodules. Five-year disease-specific survival was 100% and 57% for noninvasive and invasive MCNs, respectively. Surgery should be considered for all cases, but in low-risk MCNs (≤ 4 cm/no nodules), nonradical resections are appropriate.