Summary Gliomas synaptically integrate into neural circuits. Prior work has demonstrated bidirectional interactions between neurons and glioma cells, with neuronal activity driving glioma growth and gliomas increasing neuronal excitability. In this study we wanted to know how glioma induced neuronal changes influence neural circuits underlying cognition and whether these interactions influence patient survival. We use intracranial brain recordings during lexical retrieval language tasks in awake humans in addition to site specific tumor tissue biopsies and cell biology experiments. We find that gliomas remodel functional neural circuitry such that task-relevant neural responses activate tumor-infiltrated cortex, beyond cortical excitation normally recruited in the healthy brain. Site-directed biopsies from functionally connected regions within the tumor are enriched for a glioblastoma subpopulation that exhibits a distinct synaptogenic and neuronotrophic phenotype. Tumor cells from functionally connected regions secrete the synaptogenic factor thrombospondin-1, which contributes to the differential neuron-glioma interactions observed in functionally connected tumor regions compared to tumor regions with less functional connectivity. The degree of functional connectivity between glioblastoma and the normal brain negatively impacts both patient survival and language task performance. These data demonstrate that high-grade gliomas functionally remodel neural circuits in the human brain, which both promotes tumor proliferation and impairs cognition.

ABSTRACT We present a new computational model of speech motor control: the Feedback-Aware Control of Tasks in Speech or FACTS model. This model is based on a state feedback control architecture, which is widely accepted in non-speech motor domains. The FACTS model employs a hierarchical observer-based architecture, with a distinct higher-level controller of speech tasks and a lower-level controller of speech articulators. The task controller is modeled as a dynamical system governing the creation of desired constrictions in the vocal tract, based on the Task Dynamics model. Critically, both the task and articulatory controllers rely on an internal estimate of the current state of the vocal tract to generate motor commands. This internal state estimate is derived from initial predictions based on efference copy of applied controls. The resulting state estimate is then used to generate predictions of expected auditory and somatosensory feedback, and a comparison between predicted feedback and actual feedback is used to update the internal state prediction. We show that the FACTS model is able to qualitatively replicate many characteristics of the human speech system: the model is robust to noise in both the sensory and motor pathways, is relatively unaffected by a loss of auditory feedback but is more significantly impacted by the loss of somatosensory feedback, and responds appropriately to externally-imposed alterations of auditory and somatosensory feedback. The model also replicates previously hypothesized trade-offs between reliance on auditory and somatosensory feedback in speech motor control and shows for the first time how this relationship may be mediated by acuity in each sensory domain. These results have important implications for our understanding of the speech motor control system in humans.

Abstract Human brain organoids replicate much of the cellular diversity and developmental anatomy of the human brain. However, the physiological behavior of neuronal circuits within organoids remains relatively under-explored. With high-density CMOS microelectrode arrays (26,400 electrodes) and shank electrodes (960 electrodes), we probed broadband and three-dimensional extracellular field recordings generated by spontaneous activity of human brain organoids. These recordings simultaneously captured local field potentials (LFPs) and single-unit activity extracted through spike sorting. From spiking activity, we estimated a directed functional connectivity graph of synchronous neural network activity, which showed a large number of weak functional connections enmeshed within a network skeleton of significantly fewer strong connections. Treatment of the organoid with a benzodiazepine induced a reproducible signature response that shortened the inter-burst intervals, increased the uniformity of the firing pattern within each burst and decreased the population of weakly connected edges. Simultaneously examining the spontaneous LFPs and their phase alignment to spiking showed that spike bursts were coherent with theta oscillations in the LFPs. Our results demonstrate that human brain organoids have self-organized neuronal assemblies of sufficient size, cellular orientation, and functional connectivity to co-activate and generate field potentials from their collective transmembrane currents that phase-lock to spiking activity. These results point to the potential of brain organoids for the study of neuropsychiatric diseases, drug mechanisms, and the effects of external stimuli upon neuronal networks.

Abstract Surface electrode EMG is an established method for studying biomechanical activity. It has not been well studied in detecting laryngeal biomechanical activity of pre-phonatory onset. Our aims were to compare the sensitivity of surface EMG in identifying pre-phonatory laryngeal activity to needle electrode laryngeal EMG and to compare the pre-phonatory period in patients with adductor laryngeal dystonia (ADLD) with that in controls. ADLD patients (n = 10) undergoing needle LEMG prior to Botox ® injection and participants with normal voices (n = 6) were recruited. Surface EMG electrodes were placed over the cricoid ring and thyrohyoid membrane. Needle EMG electrodes were inserted into the thyroarytenoid muscle. EMG and auditory output samples were collected during phonation onset. Tracings were de-identified and evaluated. Measurements of time from onset in change of the amplitude and motor unit frequency on the interference pattern to onset of phonation were calculated by two blinded raters. 42 of 71 patient and 40 of 50 control tracings were available for analysis. Correlation for pre-phonatory time between electrode configuration was 0.70 for patients, 0.64 for controls and 0.79 for all the data combined. Interrater correlation was 0.97 for needle and 0.96 for surface electrodes. ADLD patients had a longer pre-phonatory time than control subjects by 169.48ms with surface electrode and 140.23ms with needle electrode (p < 0.001). Surface EMG demonstrates equal reliability as Needle EMG in detecting pre-phonatory activity in controls and subjects. Patients with ADLD have a significantly prolonged pre-phonatory period when compared with controls.

ABSTRACT Background Neuronal and circuit level abnormalities of excitation and inhibition are shown to be associated with tau and amyloid-beta (Aβ) in preclinical models of Alzheimer’s disease (AD). These relationships remain poorly understood in patients with AD. Methods Using empirical spectra from magnetoencephalography (MEG) and computational modeling (neural mass model; NMM) we examined excitatory and inhibitory parameters of neuronal subpopulations and investigated their specific associations to regional tau and Aβ, measured by positron emission tomography (PET), in patients with AD. Results Patients with AD showed abnormal excitatory and inhibitory time-constants and neural gains compared to age-matched controls. Increased excitatory time-constants distinctly correlated with higher tau depositions while increased inhibitory time-constants distinctly correlated with higher Aβ depositions. Conclusions Our results provide critical insights about potential mechanistic links between abnormal neural oscillations and cellular correlates of impaired excitatory and inhibitory synaptic functions associated with tau and Aβ in patients with AD. Funding This study was supported by the National Institutes of Health grants: K08AG058749 (KGR), F32AG050434-01A1 (KGR), K23 AG038357 (KAV), P50 AG023501, P01 AG19724 (BLM), P50-AG023501 (BLM & GDR), R01 AG045611 (GDR); AG034570, AG062542 (WJ); NS100440 (SSN), DC176960 (SSN), DC017091 (SSN), AG062196 (SSN); a grant from John Douglas French Alzheimer’s Foundation (KAV); grants from Larry L. Hillblom Foundation: 2015-A-034-FEL and (KGR); 2019-A-013-SUP (KGR); a grant from the Alzheimer’s Association: (PCTRB-13-288476) (KAV), and made possible by Part the CloudTM, (ETAC-09-133596); a grant from Tau Consortium (GDR & WJJ), and a gift from the S. D. Bechtel Jr. Foundation.

Abstract Subjective tinnitus is an auditory phantom perceptual disorder without an objective biomarker. Fast and efficient diagnostic tools will advance clinical practice by detecting or confirming the condition, tracking change in severity, and monitoring treatment response. Motivated by evidence of subtle anatomical or functional morphological information in magnetic resonance images (MRI) of the brain, we examined data-driven machine learning methods for joint tinnitus classification (tinnitus or no tinnitus) and tinnitus severity prediction. We propose a deep multi-task multi-modal framework for joint functionalities using structural MRI (sMRI) data. To leverage cross-information multimodal neuroimaging data, we integrated two modalities of 3-dimensional sMRI - T1 weighted (T1w) and T2 weighted (T2w) images. To explore the key components in the MR images that drove task performance, we segmented both T1w and T2w images into three different components - cerebrospinal fluid (CSF), grey matter (GM) and white matter (WM), and examined performance of each segmented image. Results demonstrate that our multimodal framework capitalizes on the information across both modalities (T1w and T2w) for the joint task of tinnitus classification and severity prediction. Our model outperforms existing learning-based and conventional methods in terms of accuracy, sensitivity, specificity, and negative predictive value.

Abstract Reading aloud requires mapping an orthographic form to a phonological one. The mapping process relies on sub-lexical statistical regularities (e.g., “oo” to |u□|) or on learned lexical associations between a specific visual form and a series of sounds (e.g., yacht to /j□t/). Computational, neuroimaging, and neuropsychological evidence suggest that sub-lexical, phonological and lexico-semantic processes rely on partially distinct neural substrates: a dorsal (occipito-parietal) and a ventral (occipito-temporal) route, respectively. Here, we investigated the spatiotemporal features of orthography-to-phonology mapping, capitalizing on the time resolution of magnetoencephalography and the unique clinical model offered by patients with semantic variant of Primary Progressive Aphasia (svPPA). Behaviorally, svPPA patients manifest marked lexico-semantic impairments including difficulties in reading words with exceptional orthographic to phonological correspondence (irregular words). Moreover, they present with focal neurodegeneration in the anterior temporal lobe (ATL), affecting primarily the ventral, occipito-temporal, lexical route. Therefore, this clinical population allows for testing of specific hypotheses on the neural implementation of the dualroute model for reading, such as whether damage to one route can be compensated by over-reliance on the other. To this end, we reconstructed and analyzed time-resolved whole-brain activity in 12 svPPA patients and 12 healthy age-matched controls while reading irregular words (e.g., yacht ) and pseudowords (e.g., pook ). Consistent with previous findings that the dorsal route is involved in sub-lexical, phonological processes, in control participants we observed enhanced neural activity over dorsal occipito-parietal cortices for pseudowords, when compared to irregular words. This activation was manifested in the beta-band (12-30 Hz), ramping up slowly over 500 ms after stimulus onset and peaking at ∼800 ms, around response selection and production. Consistent with our prediction, svPPA patients did not exhibit this temporal pattern of neural activity observed in controls this contrast. Furthermore, a direct comparison of neural activity between patients and controls revealed a dorsal spatiotemporal cluster during irregular word reading. These findings suggest that the sub-lexical/phonological route is involved in processing both irregular and pseudowords in svPPA. Together these results provide further evidence supporting a dual-route model for reading aloud mediated by the interplay between lexico-semantic and sub-lexical/phonological neuro-cognitive systems. When the ventral route is damaged, as in the case of neurodegeneration affecting the ATL, partial compensation appears to be possible by over-recruitment of the slower, serial attention-dependent, dorsal one. Abbreviated Summary Borghesani et al. investigate brain dynamics during irregular word reading using magnetoencephalographic imaging in patients with semantic variant of primary progressive aphasia. Due to ventral anterior temporal lobe neurodegeneration, patients show greater reliance of dorsal, occipito-parietal brain regions – providing novel evidence for the interplay between ventral and dorsal routes for reading.

Abstract Dynamic resting state functional connectivity (RSFC) characterizes fluctuations that occurs over time in functional brain networks. Existing methods to extract dynamic RSFCs, such as sliding-window and clustering methods, have various limitations due to their inherent non-adaptive nature and high-dimensionality including an inability to reconstruct brain signals, insufficiency of data for reliable estimation, insensitivity to rapid changes in dynamics, and a lack of generalizability across multimodal functional imaging datasets. To overcome these deficiencies, we develop a novel and unifying time-varying dynamic network (TVDN) framework for examining dynamic resting state functional connectivity. TVDN includes a generative model that describes the relation between low-dimensional dynamic RSFC and the brain signals, and an inference algorithm that automatically and adaptively learns to detect dynamic state transitions in data and a low-dimensional manifold of dynamic RSFC. TVDN is generalizable to handle multimodal functional neuroimaging data (fMRI and MEG/EEG). The resulting estimated low-dimensional dynamic RSFCs manifold directly links to the frequency content of brain signals. Hence we can evaluate TVDN performance by examining whether learnt features can reconstruct observed brain signals. We conduct comprehensive simulations to evaluate TVDN under hypothetical settings. We then demonstrate the application of TVDN with real fMRI and MEG data, and compare the results with existing benchmarks. Results demonstrate that TVDN is able to correctly capture the dynamics of brain activity and more robustly detect brain state switching both in resting state fMRI and MEG data.

The relationship between the brain’s structural wiring and the functional patterns of neural activity is of fundamental interest in computational neuroscience. We examine a hierarchical, linear graph spectral model of brain activity at mesoscopic and macroscopic scales. The model formulation yields an elegant closed-form solution for the structure-function problem, specified by the graph spectrum of the structural connectome’s Laplacian, with simple, universal rules of dynamics specified by a minimal set of global parameters. The resulting parsimonious and analytical solution stands in contrast to complex numerical simulations of high dimensional coupled non-linear neural field models. This spectral graph model accurately predicts spatial and spectral features of neural oscillatory activity across the brain and was successful in simultaneously reproducing empirically observed spatial and spectral patterns of alpha-band (8-12 Hz) and beta-band (15-30Hz) activity estimated from source localized scalp magneto-encephalography (MEG). This spectral graph model demonstrates that certain brain oscillations are emergent properties of the graph structure of the structural connectome and provides important insights towards understanding the fundamental relationship between network topology and macroscopic whole-brain dynamics.Significance Statement The relationship between the brain’s structural wiring and the functional patterns of neural activity is of fundamental interest in computational neuroscience. We examine a hierarchical, linear graph spectral model of brain activity at mesoscopic and macroscopic scales. The model formulation yields an elegant closed-form solution for the structure-function problem, specified by the graph spectrum of the structural connectome’s Laplacian, with simple, universal rules of dynamics specified by a minimal set of global parameters. This spectral graph model demonstrates that certain brain oscillations are emergent properties of the graph structure of the structural connectome and provides important insights towards understanding the fundamental relationship between network topology and macroscopic whole-brain dynamics.

ABSTRACT The long term goal of this work is to develop powerful tools for brain network analysis in order to study structural and functional connectivity abnormalities in psychiatric disorders like schizophrenia. Graph convolutional neural networks (GCNN) are quite effective for learning complex discriminate features in graph-structured data. Here, we explore the GCNN to learn the discriminating features in multimodal human brain connectomes for the purpose of schizophrenia disorder classification. In particular, we train and validate a network using both structural connectivity graphs obtained from diffusion tensor imaging data and functional connectivity from functional magnetic resonance imaging data.We compare the GCNN method with a support vector machine based classifier and other popular classification benchmarks. We demonstrate that the proposed graph convolution method has the best performance compared to existing benchmarks with F1 scores of 0.75 for schizophrenia classification. This demonstrates the potential of this approach for multimodal diagnosis and prognosis in mental health disorders.