We report a noninvasive strategy for electrically stimulating neurons at depth. By delivering to the brain multiple electric fields at frequencies too high to recruit neural firing, but which differ by a frequency within the dynamic range of neural firing, we can electrically stimulate neurons throughout a region where interference between the multiple fields results in a prominent electric field envelope modulated at the difference frequency. We validated this temporal interference (TI) concept via modeling and physics experiments, and verified that neurons in the living mouse brain could follow the electric field envelope. We demonstrate the utility of TI stimulation by stimulating neurons in the hippocampus of living mice without recruiting neurons of the overlying cortex. Finally, we show that by altering the currents delivered to a set of immobile electrodes, we can steerably evoke different motor patterns in living mice.

ABSTRACT Deep brain stimulation (DBS) via implanted electrodes is used worldwide to treat patients with severe neurological and psychiatric disorders however its invasiveness precludes widespread clinical use and deployment in research. Temporal interference (TI) is a strategy for non-invasive steerable DBS using multiple kHz-range electric fields with a difference frequency within the range of neural activity. Here we report the validation of the non-invasive DBS concept in humans. We used electric field modelling and measurements in a human cadaver to verify that the locus of the transcranial TI stimulation can be steerably focused in the hippocampus with minimal exposure to the overlying cortex. We then used functional magnetic resonance imaging (fMRI) and behaviour experiments to show that TI stimulation can focally modulate hippocampal activity and enhance the accuracy of episodic memories in healthy humans. Our results demonstrate targeted, non-invasive electrical stimulation of deep structures in the human brain.

Abstract A signal mixer made of a transistor or a diode facilitates rich computation, which has been the building block of modern telecommunications. The mixing produces new signals at the sum and difference frequencies of the input, thereby enabling powerful operations such as frequency conversion (aka heterodyning), phase detection, and multiplexing. Here, we report that a neural cell is also a signal mixer. We found through ex-vivo and in-vivo whole-cell measurements that neurons mix exogenous (controlled) and endogenous (spontaneous) subthreshold membrane potential oscillations, producing new oscillation frequencies. We show, using pharmacological manipulation, that the neural mixing originates in the voltage-gated ion channels. Furthermore, we demonstrate that the neural mixing dynamic is evident in human brain activity and is associated with cognitive functions. We found that the human electroencephalogram (EEG) displays distinct clusters of local and inter-region mixing interactions. By quantifying the strength of these interactions before a task, we show that converting the salient posterior alpha-beta oscillations into gamma-band oscillations regulates the visual attention state. Neural circuit oscillations have been observed in nearly every cognitive domain and species, and abnormal spectra of neural oscillations have been found in almost all brain disorders. Signal mixing enables individual neurons to actively sculpt the spectrum of their circuit oscillations and utilize them for computational operations, which have only been seen in modern telecommunication until now.

A signal mixer facilitates rich computation, which has been the building block of modern telecommunication. This frequency mixing produces new signals at the sum and difference frequencies of input signals, enabling powerful operations such as heterodyning and multiplexing. Here, we report that a neuron is a signal mixer. We found through ex vivo and in vivo whole-cell measurements that neurons mix exogenous (controlled) and endogenous (spontaneous) subthreshold membrane potential oscillations, producing new oscillation frequencies, and that neural mixing originates in voltage-gated ion channels. Furthermore, we demonstrate that mixing is evident in human brain activity and is associated with cognitive functions. We found that the human electroencephalogram displays distinct clusters of local and inter-region mixing and that conversion of the salient posterior alpha-beta oscillations into gamma-band oscillations regulates visual attention. Signal mixing may enable individual neurons to sculpt the spectrum of neural circuit oscillations and utilize them for computational operations.

Abstract The stimulation of deep brain structures has thus far been possible only with invasive methods. Transcranial electrical temporal interference stimulation (tTIS) is a novel, noninvasive technology that might overcome this limitation. The initial proof-of-concept was obtained through modeling, physics experiments and rodent models. Here, we show for the first time successful noninvasive neuromodulation of the striatum via tTIS in humans using computational modeling, fMRI studies and behavioral evaluations. Theta-burst patterned, LTP-like striatal tTIS increased activity in the striatum and associated motor network. Furthermore, striatal tTIS enhanced motor learning capacity, especially in healthy older participants, who have lower natural learning capacity than younger subjects. These findings suggest exciting methods for noninvasively targeting deep brain structures in humans, thus enhancing our understanding of their functional roles. Moreover, our results lay the groundwork for innovative, noninvasive treatment strategies for brain disorders, in which deep brain structures play key pathophysiological roles.

Abstract Aberrant neural oscillations hallmark numerous brain disorders. Here, we first report a method to track the phase of neural oscillations in real-time via endpoint-corrected Hilbert transform (ecHT) that mitigates the characteristic Gibbs distortion. We then used ecHT to show that the aberrant neural oscillation that hallmarks essential tremor (ET) syndrome, the most common adult movement disorder, can be noninvasively suppressed via electrical stimulation of the cerebellum phase-locked to the tremor. The tremor suppression is sustained after the end of the stimulation and can be phenomenologically predicted. Finally, using feature-based statistical-learning and neurophysiological-modelling we show that the suppression of ET is mechanistically attributed to a disruption of the temporal coherence of the oscillation via perturbation of the tremor generating a cascade of synchronous activity in the olivocerebellar loop. The suppression of aberrant neural oscillation via phase-locked driven disruption of temporal coherence may represent a powerful neuromodulatory strategy to treat brain disorders.

Alpha oscillations play a vital role in managing the brain’s resources, inhibiting neural activity as a function of their phase and amplitude, and are changed in many brain disorders. Developing minimally invasive tools to modulate alpha activity and identifying the parameters that determine its response to exogenous modulators is essential for the implementation of focussed interventions. We introduce Alpha Closed-Loop Auditory Stimulation (αCLAS) as an EEG-based method to modulate and investigate these brain rhythms in humans with specificity and selectivity, using targeted auditory stimulation. Across a series of independent experiments, we demonstrate that αCLAS alters alpha power, frequency, and connectivity in a phase, amplitude, and topography-dependent manner. Using single-pulse-αCLAS, we show that the effects of auditory stimuli on alpha oscillations can be explained within the theoretical framework of oscillator theory and a phase-reset mechanism. Finally, we demonstrate the functional relevance of our approach by showing that αCLAS can interfere with sleep onset dynamics in a phase-dependent manner.

Abstract Alpha oscillations play a vital role in managing the brain’s resources, inhibiting neural activity as a function of their phase and amplitude, and are changed in many brain disorders. Developing minimally invasive tools to modulate alpha activity and identifying the parameters that determine its response to exogenous modulators, is essential for the implementation of focussed interventions. We introduce Alpha Closed-Loop Auditory Stimulation ( αCLAS ) as an EEG-based method to augment and investigate these brain rhythms in humans with specificity and selectivity, using targeted auditory stimulation. Across three independent studies, we demonstrate that αCLAS alters alpha power, frequency, and connectivity in a phase, amplitude and topography-dependent manner. Using a single-pulse- αCLAS evoked potentials approach we show that the effects of auditory stimuli on alpha oscillations and resulting evoked potentials can be explained within the theoretical framework of oscillator theory and a phase-reset mechanism. Finally, we demonstrate the functional relevance of our approach by showing that αCLAS modulates sleep onset dynamics in an alpha phase-dependent manner.

Abstract Neurostimulation applied from deep brain stimulation (DBS) electrodes is an effective therapeutic intervention in patients suffering from intractable drug-resistant epilepsy when resective surgery is contraindicated or failed. Inhibitory DBS to suppress seizures and associated epileptogenic biomarkers could be performed with high-frequency stimulation (HFS), typically between 100 –165Hz, to various deep-seated targets such as for instance the Mesio-temporal lobe (MTL) which leads to changes in brain rhythms, specifically in the hippocampus. The most prominent alterations concern high-frequency oscillations (HFOs), namely increase in ripples, a reduction in pathological Fast Ripples (FRs), and a decrease in pathological interictal epileptiform discharges (IEDs). In the current study, we use Temporal Interference stimulation to provide a non-invasive focal DBS (130 Hz) of the MTL, specifically the hippocampus, which increases physiological ripples, and decreases the number of FRs and IEDs in a mouse model of epilepsy. Similarly, we show the inability of 130 Hz transcranial current stimulation (TCS) to achieve similar results. The method could potentially revolutionize how DBS, certainly in epilepsy, is performed, and we therefore further demonstrate the translatability to human subjects via measurements of the TI stimulation vs TCS in human cadavers. Results show the better penetration of TI fields into the human hippocampus as compared with TCS. Finally, we provide evidence of the efficacy of the specific form of Pulse-width Modulated TI (PWM-TI), implemented with square waves, which is used in this study. One Sentence Summary A non-invasive deep brain stimulation applied via temporal interference achieves the suppression of biomarkers of epilepsy in mice and is scaled to humans.

Memory consolidation can be enhanced during sleep using targeted memory reactivation (TMR) and closed-loop (CL) acoustic stimulation on the up-phase of slow oscillations (SOs). Here, we tested whether applying TMR at specific phases of the SOs (up vs. down vs. no reactivation) could influence the behavioral and neural correlates of motor memory consolidation in healthy young adults. Results showed that up- (as compared to down-) state cueing resulted in greater performance improvement. Sleep electrophysiological data indicated that up-stimulated SOs exhibited higher amplitude and greater peak-nested sigma power. Task-related functional magnetic resonance images revealed that up-state cueing strengthened activity in - and segregation of - striato-motor and hippocampal networks; and that these modulations were related to the beneficial effect of TMR on sleep features and performance. Overall, these findings highlight the potential of CL-TMR to induce phase-specific modulations of motor performance, sleep oscillations and brain responses during motor memory consolidation.