Abstract While large-scale volunteer-based studies such as the UK Biobank (UKBB) have become the cornerstone of genetic epidemiology, the study participants are rarely representative of their target population. Here, we aim to evaluate the impact of non-random participation in the UKBB, and to pin down areas of research that are particularly susceptible to biases when using non-representative samples for genome-wide discovery. By comparing 14 harmonized characteristics of the UKBB participants to that of a representative sample, we derived a model for participation probability. We then conducted inverse probability weighted genome-wide association analyses (wGWA) on 19 UKBB traits. Comparing the output obtained from wGWA (N effective =94,643 – 102,215) to standard GWA analyses (N=263,464 – 283,749), we assessed the impact of participation bias on three estimated quantities, namely 1) genotype-phenotype associations, 2) heritability and genetic correlation estimates and 3) exposure-outcome causal effect estimates obtained from Mendelian Randomization. Participation bias can lead to both overestimation (e.g., cancer, education) and underestimation (e.g., coffee intake, depression/anxiety) of SNP effects. Novel SNPs were identified in wGWA for 12 of the included traits, highlighting SNPs missed as a result of participation bias. While the impact of participation bias on heritability estimates was small (average change in h 2 : 1.5%, maximum: 5%), substantial distortions were present for genetic correlations (average absolute change in r g : 0.07, maximum: 0.31) and Mendelian Randomization estimates (average absolute change in standardized estimates: 0.04, maximum: 0.15), most markedly for socio-behavioural traits including education, smoking and BMI. Overall, the bias mainly affected the magnitude of effects, rather than direction. In contrast, genome-wide findings for more molecular/physical traits (e.g., LDL, SBP) exhibited less bias as a result of selective participation. Our results highlight that participation bias can distort genomic findings obtained in non-representative samples, and we propose a viable solution to reduce such bias. Moving forward, more efforts ensuring either sample representativeness or correcting for participation bias are paramount, especially when investigating the genetic underpinnings of behaviour, lifestyles and social outcomes.

Abstract Child educational development is associated with major psychological, social, economic and health milestones throughout the life course. Understanding the early origins of educational inequalities and their reproduction across generations is therefore crucial. Recent genomic studies provide novel insights in this regard, uncovering “genetic nurture” effects, whereby parental genotypes influence offspring’s educational development via environmental pathways rather than genetic transmission. These findings have yet to be systematically appraised. We conducted the first systematic review and meta-analysis to quantify genetic nurture effects on educational outcomes and investigate key moderators. Twelve studies comprising 38,654 distinct parent(s)-offspring pairs or trios from eight cohorts were included, from which we derived 22 estimates of genetic nurture effects. Multilevel random effects models showed that the effect of genetic nurture on offspring’s educational outcomes ( β genetic nurture = 0.08, 95% CI [0.07, 0.09]) was about half the size of direct genetic effects ( β direct genetic = 0.17, 95% CI [0.13, 0.20]). Maternal and paternal genetic nurture effects were similar in magnitude, suggesting comparable roles of mothers and fathers in determining their children’s educational outcomes. Genetic nurture effects were largely explained by parental educational level and family socioeconomic status, suggesting that genetically influenced environments play an important role in shaping child educational outcomes. Even after accounting for genetic transmission, we provide evidence that environmentally mediated parental genetic influences contribute to the intergenerational transmission of educational outcomes. Further exploring these downstream environmental pathways may inform educational policies aiming to break the intergenerational cycle of educational underachievement and foster social mobility. Public Significance Statement This meta-analysis demonstrates that parents’ genetics influence their children’s educational outcomes through the rearing environments that parents provide. This “genetic nurture” effect is largely explained by family socioeconomic status and parental education level, is similar for mothers and fathers (suggesting that both parents equally shape their children’s educational outcomes) and is about half the size of direct genetic effects on children’s educational outcomes. Interventions targeting such environmental pathways could help to break the intergenerational cycle of educational underachievement and foster social mobility.

ABSTRACT Background Several lines of evidence point toward the presence of shared genetic factors underlying Autism Spectrum Disorder (ASD) and Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). However, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have yet to identify risk variants (i.e. Single-Nucleotide Polymorphisms, SNPs) shared by ADHD and ASD. Methods Two complementary multivariate analyses – genomic structural equation modelling (SEM) and colocalization analysis – were exploited to identify the shared SNPs for ASD and ADHD, using summary data from two independent GWAS of ASD (N=46,350) and ADHD individuals (N=55,374). Results Genomic SEM identified 7 novel SNPs shared between ASD and ADHD ( p genome-wide <5e-8), including three SNPs that were not identified in any of the original univariate GWAS of ASD and ADHD (rs227378, rs2391769 and rs325506). We also mapped 4 novel genes (MANBA, DPYD, INSM1, and PAX1) to SNPs shared by ASD and ADHD, as well as 4 genes that had already been mapped to SNPs identified in either ASD or ADHD GWAS (SORCS3, XRN2, PTBP2 and NKX2-4). All the shared genes between ADHD and ASD were more prominently expressed in the brain than the genes mapped to SNPs specific to ASD or ADHD. Colocalization analyses revealed that 44% percent of the SNPs associated with ASD ( p <1e-6) colocalized with ADHD SNPs and 26% of the SNPs associated with ADHD ( p <1e-6) colocalized with ASD SNPs. Conclusions Using multivariate genomic analyses, the present study reveals the shared genetic pathways that underlie ASD and ADHD. Further investigation of these pathways may help identify new targets for treatment of these disorders.

Objective: Countless associations between risk factors and outcomes are reported in epidemiological research, but often without estimating the contribution from genetics. However most outcomes and risk factors are substantially heritable, and genetic influences can confound these associations. Here we propose a two-stage approach for evaluating the role of shared genetic effects in explaining these observed associations. Method: Genotyped unrelated participants from the Twins Early Development Study are included (N from 3,663 to 4,693 depending on the outcome) in our analyses. As an example for our proposed approach, we focus on maternal educational attainment, a risk factor known to associate with a variety of offspring social and health outcomes, including child educational achievement, Body Mass Index, and Attention Deficit Hyperactivity Disorders (ADHD). In the first stage of our approach we estimate how much of the phenotypic associations between maternal education and child outcomes can be attributed to shared genetic effects via regressions controlling for increasingly powerful polygenic scores. In the second stage, we estimate shared genetic effects using heritability estimates and genetic correlations equal to those derived in both SNP-based and twin-based studies. Finally, evidence from the two stages are evaluated in conjunction to provide an overall assessment of the likelihood that the association is explained by genetics. Results: Associations between maternal education and the three developmental outcomes are highly significant. The magnitude of these associations decrease when using polygenic scores to account for shared genetic effects, explaining between 14.3% and 24.3% of the original associations. For the three outcomes, the magnitude of these associations further decrease under a SNP-based heritability scenario and are almost entirely or entirely explained by genetics under a twin-based heritability scenario. Conclusions: Observed association between maternal education and child educational attainment, BMI and ADHD symptoms may be largely explained by genetics. To the extent that available estimates of SNP-based and twin-based heritabilities are accurate, the present findings represent a call for caution when interpreting non-genetically informed epidemiology studies of the role of maternal education or other 'environmental' risk factors. The two-stage approach that we propose adds a new tool to probe the robustness of findings regarding the role of a range of risk factors. Our approach, akin to a genetically informed sensitivity analysis, only requires a genotyped cohort with adequate phenotypic measurements, and has the potential to be widely applied across the life and social sciences.

The co-occurrence of abuse of multiple substances is thought to stem from a common liability that is partly genetic in origin. Genetic risk may indirectly contribute to a common liability through genetically influenced individual vulnerabilities and traits. To disentangle the aetiology of common versus specific liabilities to substance abuse, polygenic scores can be used as genetic proxies indexing such risk and protective individual vulnerabilities or traits. In this study, we used genomic data from a UK birth cohort study (ALSPAC, N=4218) to generate 18 polygenic scores indexing mental health vulnerabilities, personality traits, cognition, physical traits, and substance abuse. Common and substance-specific factors were identified based on four classes of substance abuse (alcohol, cigarettes, cannabis, other illicit substances) assessed over time (age 17, 20, and 22). In multivariable regressions, we then tested the independent contribution of selected polygenic scores to the common and substance-specific factors. Our findings implicated several genetically influenced traits and vulnerabilities in the common liability to substance abuse, most notably risk taking (bstandardized = 0.14; 95%CI: 0.10,0.17), followed by extraversion (bstandardized =-0.10; 95%CI: - 0.13,-0.06), and schizophrenia risk (bstandardized = 0.06; 95%CI: 0.02;0.09). Educational attainment (EA) and body mass index (BMI) had opposite effects on substance-specific liabilities such as cigarettes (bstandardized-EA = -0.15; 95%CI: -0.19,-0.12; bstandardized-BMI = 0.05; 95%CI: 0.02,0.09), alcohol (bstandardized-EA = 0.07; 95%CI: 0.03,0.11; bstandardized-BMI = -0.06; 95%CI: -0.10,-0.02), and other illicit substances (bstandardized-EA = 0.12; 95%CI: 0.07,0.17; bstandardized-BMI = -0.08; 95%CI:-0.13,-0.04). This is the first study based on genomic data that clarifies the aetiological architecture underlying the common versus substance-specific liabilities, providing novel insights for the prevention and treatment of substance abuse.

Abstract Cannabis, one of the most widely used psychoactive substances worldwide, can give rise to acute cannabis-associated psychotic symptoms (CAPS). While distinct study designs have been used to examine CAPS, an overarching synthesis of the existing findings has not yet been carried forward. To that end, we quantitatively pooled the evidence on rates and predictors of CAPS ( k = 162 studies, n = 210,283 cannabis-exposed individuals) as studied in (1) observational research, (2) experimental tetrahydrocannabinol (THC) studies, and (3) medicinal cannabis research. We found that rates of CAPS varied substantially across the study designs, given the high rates reported by observational and experimental research (19% and 21%, respectively) but not medicinal cannabis studies (2%). CAPS was predicted by THC administration (for example, single dose, Cohen’s d = 0.7), mental health liabilities (for example, bipolar disorder, d = 0.8), dopamine activity ( d = 0.4), younger age ( d = −0.2), and female gender ( d = −0.09). Neither candidate genes (for example, COMT , AKT1 ) nor other demographic variables (for example, education) predicted CAPS in meta-analytical models. The results reinforce the need to more closely monitor adverse cannabis-related outcomes in vulnerable individuals as these individuals may benefit most from harm-reduction efforts.