Abstract Viral infection is a common threat to prokaryotic and eukaryotic life, which has resulted in the evolution of a myriad of antiviral systems. Some of these eukaryotic systems are thought to have evolved from prokaryotic antiphage proteins, with which they may display sequence and structural homology. Here, we show that homologs of recently discovered antiphage systems are widespread in eukaryotes. We demonstrate that such homologs can retain a function in immunity by unveiling that eukaryotic proteins of the anti-transposon piRNA pathway display domain homology with the antiphage system Mokosh. We further utilise this conservation to discover novel human antiviral genes related to the Eleos and Lamassu prokaryotic systems. We propose that comparative immunology across domains of life can be leveraged to discover immune genes in eukaryotes.

Deciphering the immune organization of eukaryotes is important for human health and for understanding ecosystems. The recent discovery of antiphage systems revealed that various eukaryotic immune proteins originate from prokaryotic antiphage systems. However, whether bacterial antiphage proteins can illuminate immune organization in eukaryotes remains unexplored. Here, we use a phylogeny-driven approach to uncover eukaryotic immune proteins by searching for homologs of bacterial antiphage systems. We demonstrate that proteins displaying sequence similarity with recently discovered antiphage systems are widespread in eukaryotes and maintain a role in human immunity. Two eukaryotic proteins of the anti-transposon piRNA pathway are evolutionarily linked to the antiphage system Mokosh. Additionally, human GTPases of immunity-associated proteins (GIMAPs) as well as two genes encoded in microsynteny, FHAD1 and CTRC, are respectively related to the Eleos and Lamassu prokaryotic systems and exhibit antiviral activity. Our work illustrates how comparative genomics of immune mechanisms can uncover defense genes in eukaryotes.

Abstract Leptospira interrogans are bacteria that can infect all vertebrates and are responsible for leptospirosis, a neglected zoonosis. Some hosts are susceptible to leptospirosis whereas mice are resistant and get chronically colonized. Although leptospires escape recognition by some immune receptors, they activate NLRP3-inflammasome and trigger IL1β secretion. Classically, IL1β secretion is associated with lytic inflammatory cell death called pyroptosis, resulting from cytosolic LPS binding to inflammatory caspases. Interestingly, we showed that L. interrogans do not trigger cell death in either murine, human, hamster, or bovine macrophages, escaping both pyroptosis and apoptosis. Strikingly, we also revealed in murine cells, a potent antagonistic effect of leptospires and their atypical LPS on spontaneous and E. coli LPS-induced cell death. The leptospiral LPS efficiently prevents caspase 11 dimerization and subsequent gasdermin D cleavage. Finally, we showed that pyroptosis escape by leptospires prevents massive IL1 β release, and we consistently found no major role of IL1-Receptor in controlling experimental leptospirosis in vivo . Overall, our findings described a novel mechanism by which leptospires dampen inflammation, thus potentially contributing to their stealthiness. Graphical abstract