Abstract We developed a biophysically-detailed model of the macaque auditory thalamocortical circuits, including primary auditory cortex (A1), medial geniculate body (MGB) and thalamic reticular nuclei (TRN), using the NEURON simulator and NetPyNE multiscale modeling tool. We simulated A1 as a cortical column with a depth of 2000 μm and 200 μm diameter, containing over 12k neurons and 30M synapses. Neuron densities, laminar locations, classes, morphology and biophysics, and connectivity at the long-range, local and dendritic scale were derived from published experimental data. The A1 model included 6 cortical layers and multiple populations of neurons consisting of 4 excitatory and 4 inhibitory types, and was reciprocally connected to the thalamus (MGB and TRN), mimicking anatomical connectivity. MGB included core and matrix thalamocortical neurons with layer-specific projection patterns to A1, and thalamic interneurons projecting locally. Auditory stimulus-related inputs to the MGB were simulated using phenomenological models of the cochlear/auditory nerve and the inferior colliculus. The model generated cell type and layer-specific firing rates consistent with experimentally observed ranges, and accurately simulated the corresponding local field potentials (LFPs), current source density (CSD), and electroencephalogram (EEG) signals. Laminar CSD patterns during spontaneous activity, and in response to speech input, were similar to those recorded experimentally. Physiological oscillations emerged spontaneously across frequency bands without external rhythmic inputs and were comparable to those recorded in vivo. We used the model to unravel the contributions from distinct cell type and layer-specific neuronal populations to oscillation events detected in CSD, and explored how these relate to the population firing patterns. Overall, the computational model provides a quantitative theoretical framework to integrate and interpret a wide range of experimental data in auditory circuits. It also constitutes a powerful tool to evaluate hypotheses and make predictions about the cellular and network mechanisms underlying common experimental measurements, including MUA, LFP and EEG signals.

Abstract Current hypotheses suggest that speech segmentation – the initial division and grouping of the speech stream into candidate phrases, syllables, and phonemes for further linguistic processing – is executed by a hierarchy of oscillators in auditory cortex. Theta (~3-12 Hz) rhythms play a key role by phase-locking to recurring acoustic features marking syllable boundaries. Reliable synchronization to quasi-rhythmic inputs, whose variable frequency can dip below cortical theta frequencies (down to ~1 Hz), requires “flexible” theta oscillators whose underlying neuronal mechanisms remain unknown. Using biophysical computational models, we found that the flexibility of phase-locking in neural oscillators depended on the types of hyperpolarizing currents that paced them. Simulated cortical theta oscillators flexibly phase-locked to slow inputs when these inputs caused both (i) spiking and (ii) the subsequent buildup of outward current sufficient to delay further spiking until the next input. The greatest flexibility in phase-locking arose from a synergistic interaction between intrinsic currents that was not replicated by synaptic currents at similar timescales. Flexibility in phase-locking enabled improved entrainment to speech input, optimal at mid-vocalic channels, which in turn supported syllabic-timescale segmentation through identification of vocalic nuclei. Our results suggest that synaptic and intrinsic inhibition contribute to frequency-restricted and -flexible phase-locking in neural oscillators, respectively. Their differential deployment may enable neural oscillators to play diverse roles, from reliable internal clocking to adaptive segmentation of quasi-regular sensory inputs like speech. Author summary Oscillatory activity in auditory cortex is believed to play an important role in auditory and speech processing. One suggested function of these rhythms is to divide the speech stream into candidate phonemes, syllables, words, and phrases, to be matched with learned linguistic templates. This requires brain rhythms to flexibly synchronize with regular acoustic features of the speech stream. How neuronal circuits implement this task remains unknown. In this study, we explored the contribution of inhibitory currents to flexible phase-locking in neuronal theta oscillators, believed to perform initial syllabic segmentation. We found that a combination of specific intrinsic inhibitory currents at multiple timescales, present in a large class of cortical neurons, enabled exceptionally flexible phase-locking, which could be used to precisely segment speech by identifying vowels at mid-syllable. This suggests that the cells exhibiting these currents are a key component in the brain’s auditory and speech processing architecture.

Abstract Salient auditory stimuli typically exhibit rhythmic temporal patterns. A growing body of evidence suggests that, in primary auditory cortex (A1), attention is associated with entrainment of delta rhythms (1 – 4 Hz) by these auditory stimuli. It is thought that this entrainment involves phase reset of ongoing spontaneous oscillations in A1 by thalamus matrix afferents, but precise mechanisms are unknown. Furthermore, naturalistic stimuli can vary widely in terms of their rhythmicity: some cycles can be longer than others and frequency can drift over time. It is not clear how the auditory system accommodates this natural variability. We show that in rhesus macaque monkey A1 in vivo , bottom-up gamma (40 Hz) click trains influence ongoing spontaneous delta rhythms by inducing an initial delta-timescale transient response, followed by entrainment to gamma and suppression of delta. We then construct a computational model to reproduce this effect, showing that transient thalamus matrix activation can reset A1 delta oscillations by directly activating deep (layer 5) IB cells, promoting bursting, and beginning a new delta cycle. In contrast, long duration gamma-rhythmic input stimuli induce a steady-state containing entrainment of superficial RS and FS cells at gamma, and suppression of delta oscillations. This suppression is achieved in the model by two complementary pathways. First, long-duration thalamus matrix input causes IB cells to switch from bursting to sparse firing, which disrupts the IB bursts associated with delta. Second, thalamus core input activates deep FS cells (by way of layer 4), which fire at gamma frequency and actively inhibit the delta oscillator. Together, these two fundamental operations of reset and suppression can respectively advance and delay the phase of the delta oscillator, allowing it to follow rhythms exhibiting the type of variability found in the natural environment. We discuss these findings in relation to functional implications for speech processing. Author summary Neurons organize their firing into synchronous, rhythmic patterns. These neural oscillations have been shown to entrain to rhythmic stimuli in the external world, such as patterns of speech or patterns of movement. By entraining to a particular input stimulus, these oscillations are thought to help us attend to that stimulus and to exclude others. To understand how this synchronization emerges, we constructed a physiologically detailed mathematical model of the primary auditory cortex. By fitting this model to a variety of experimental data, we suggest fundamental mechanisms by which neurons of the auditory cortex can synchronize their activity to rhythmic external stimuli. This result will be useful for understanding the mechanism and limitations of oscillatory entrainment, which are thought to underlie the processing of naturalistic auditory inputs like speech or music. Furthermore, this model, though simplified, was shown to generalize and reproduce a wide range of experimental results, and can thus be used as a starting point for building more complex models of auditory cortex.

Summary Effective processing of information from the environment requires the brain to selectively sample relevant inputs. The visual perceptual system has been shown to sample information rhythmically, oscillating rapidly between more and less input-favorable states. Evidence of parallel effects in auditory perception is inconclusive. Here, we combined a bilateral pitch-identification task with electroencephalography (EEG) to investigate whether the phase of ongoing EEG predicts auditory discrimination accuracy. We compared prestimulus phase distributions between correct and incorrect trials. Shortly before stimulus onset, each of these distributions showed significant phase concentration, but centered at different phase angles. The effects were strongest in theta and beta frequency bands. The divergence between phase distributions showed a linear relation with accuracy, accounting for at least 10% of inter-individual variance. Discrimination performance oscillated rhythmically at a rate predicted by the neural data. These findings indicate that auditory discrimination threshold oscillates over time along with the phase of ongoing EEG activity. Thus, it appears that auditory perception is discrete rather than continuous, with the phase of ongoing EEG oscillations shaping auditory perception by providing a temporal reference frame for information processing.

Abstract The auditory and visual sensory systems are both used by the brain to obtain and organize information from our external environment, yet there are fundamental differences between these two systems. Visual information is acquired using systematic patterns of fixations and saccades, which are controlled by internal motor commands. Sensory input occurs in volleys that are tied to the timing of saccades. In contrast, the auditory system does not use such an overt motor sampling routine so the relationship between sensory input timing and motor activity is less clear. Previous studies of primary visual cortex (V1) in nonhuman primates (NHP) have shown that there is a cyclical modulation of excitability tied to the eye movement cycle and suggests that this excitability modulation stems from the phase reset of neuronal oscillations. We hypothesized that if saccades provide a supramodal temporal context for environmental information then we should also see saccade-related modulation of oscillatory activity in primary auditory cortex (A1) as NHPs shift their gaze around their surroundings. We used linear array multielectrodes to record cortical laminar neuroelectric activity profiles while subjects sat in a dark or dimly lit and silent chamber. Analysis of oscillatory activity in A1 suggests that saccades lead to a phase reset of neuronal oscillations in A1. Saccade-related phase reset of delta oscillations were observed across all layers while theta effects occurred primarily in extragranular layers. Although less frequent, alpha oscillations also showed saccade-related phase reset within the extragranular layers. Our results confirm that saccades provide a supramodal temporal context for the influx of sensory information into A1 and highlight the importance of considering the effects of eye position on auditory processing. Significance Statement Using laminar multielectrodes, the current study examined saccade-related neuronal activity during resting state while NHPs sat in a dark or dimly lit room. Our results confirm that saccade-related modulation of delta band oscillatory activity occurs across all layers of A1. Interestingly, our data also show a saccade-related phase reset of theta and alpha bands that preferentially occurs in extragranular layers. These results confirm that saccades provide a supramodal temporal context for the influx of environmental information into A1 and emphasizes the importance of considering eye position when examining auditory processing.

Abstract In this work, we present a dataset that combines functional magnetic imaging (fMRI) and electroencephalography (EEG) to use as a resource for understanding human brain function in these two imaging modalities. The dataset can also be used for optimizing preprocessing methods for simultaneously collected imaging data. The dataset includes simultaneously collected recordings from 22 individuals (ages: 23-51) across various visual and naturalistic stimuli. In addition, physiological, eye tracking, electrocardiography, and cognitive and behavioral data were collected along with this neuroimaging data. Visual tasks include a flickering checkerboard collected outside and inside the MRI scanner (EEG-only) and simultaneous EEG-fMRI recordings. Simultaneous recordings include rest, the visual paradigm Inscapes, and several short video movies representing naturalistic stimuli. Raw and preprocessed data are openly available to download. We present this dataset as part of an effort to provide open-access data to increase the opportunity for discoveries and understanding of the human brain and evaluate the correlation between electrical brain activity and blood oxygen level-dependent (BOLD) signals.

ABSTRACT Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive brain stimulation method that is rapidly growing in popularity for studying causal brain-behavior relationships. However, its dose-dependent direct neural mechanisms, i.e., due to electric field or connectivity, and peripheral sensory co-stimulation effects remain debated. Understanding how TMS stimulation parameters affect brain responses is vital for the rational design of TMS protocols. Studying these mechanisms in humans is challenging due to the limited spatiotemporal resolution of available non-invasive neuroimaging methods. Here, we leverage invasive recordings of local field potentials in non-human primates to study TMS mesoscale responses. We demonstrate that early TMS-evoked potentials show a sigmoidal dose-response with stimulation intensity. We further show that stimulation responses are spatially specific. We employ several control conditions to dissociate direct neural responses from auditory and somatosensory co-activation. These results provide crucial evidence regarding TMS neural effects at the brain circuit level. Our findings are highly relevant for interpreting human TMS studies and biomarker developments for TMS target engagement in clinical applications.

Humans and other primates explore visual scenes by active sensing, using saccadic eye movements to relocate the fovea and sample different bits of information multiple times per second. Recent reports indicate that saccades induce a phase reset of ongoing neuronal oscillations in a distributed network including primary and higher-order visual cortices and medial temporal lobe. As a result, neuron ensembles in these regions are shifted to a momentary high excitability state at the time visual input enters the system; i.e., just after fixation; among other things, this would amplify the neuronal response to visual input. The extent of the brain's circuitry modulated by saccades is not yet known. Here, we evaluate the possibility that saccadic phase reset impacts the anterior nuclei of the thalamus (ANT) using field potential recordings in the ANT in three surgical patients undergoing deep brain stimulation for treatment of epilepsy. Given that ANT are strongly connected to frontal/prefrontal cortex, hippocampus and cingulate cortex - brain networks that support active sensing, we hypothesized that ANT would display similar saccade-related modulation of excitability. In all three patients, we found saccade-related phase concentration, peaking at 3-4 Hz, coincident with suppression of Broadband High frequency Activity (BHA; 70-150 Hz), a signal that correlates with local neuronal spiking activity. Our results provide evidence for saccade-related modulation of neuronal excitability dynamics in the ANT, consistent with the idea that these nuclei are part of the brain circuitry underlying visual active sensing.

Natural conversation is multisensory: when we can see the speaker’s face, visual speech cues influence our perception of what is being said. The neuronal basis of this phenomenon remains unclear, though there is indication that phase modulation of neuronal oscillations—ongoing excitability fluctuations of neuronal populations in the brain—provides a mechanistic contribution. Investigating this question using naturalistic audiovisual speech with intracranial recordings in humans, we show that neuronal populations in auditory cortex track the temporal dynamics of unisensory visual speech using the phase of their slow oscillations and phase-related modulations in high-frequency activity. Auditory cortex thus builds a representation of the speech stream’s envelope based on visual speech alone, at least in part by resetting the phase of its ongoing oscillations. Phase reset could amplify the representation of the speech stream and organize the information contained in neuronal activity patterns.SIGNIFICANCE STATEMENT Watching the speaker can facilitate our understanding of what is being said. The mechanisms responsible for this influence of visual cues on the processing of speech remain incompletely understood. We studied those mechanisms by recording the human brain’s electrical activity through electrodes implanted surgically inside the skull. We found that some regions of cerebral cortex that process auditory speech also respond to visual speech even when it is shown as a silent movie without a soundtrack. This response can occur through a reset of the phase of ongoing oscillations, which helps augment the response of auditory cortex to audiovisual speech. Our results contribute to discover the mechanisms by which the brain merges auditory and visual speech into a unitary perception.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Broadband High-frequency Activity (BHA; 70-150 Hz), also known as "high gamma," a key analytic signal in human intracranial recordings is often assumed to reflect local neural firing (multiunit activity; MUA). Accordingly, BHA has been used to study neuronal population responses in auditory (1,2), visual (3,4), language (5), mnemonic processes (6-9) and cognitive control (10,11). BHA is arguably the electrophysiological measure best correlated with the Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) signal in fMRI (12-13). However, beyond the fact that BHA correlates with neuronal spiking (12, 14-16), the neuronal populations and physiological processes generating BHA are not precisely defined. Although critical for interpreting intracranial signals in human and non-human primates, the precise physiology of BHA remains unknown. Here, we show that BHA dissociates from MUA in primary visual and auditory cortex. Using laminar multielectrode data in monkeys, we found a bimodal distribution of stimulus-evoked BHA across depth of a cortical column: an early-deep, followed by a later-superficial layer response. Only, the early-deep layer BHA had a clear local MUA correlate, while the more prominent superficial layer BHA had a weak or undetectable MUA correlate. In many cases, particularly in V1 (70%), supragranular sites showed strong BHA in lieu of any detectable increase in MUA. Due to volume conduction, BHA from both the early-deep and the later-supragranular generators contribute to the field potential at the pial surface, though the contribution may be weighted towards the late-supragranular BHA. Our results demonstrate that the strongest generators of BHA are in the superficial cortical layers and show that the origins of BHA include a mixture of the neuronal action potential firing and dendritic processes separable from this firing. It is likely that the typically-recorded BHA signal emphasizes the latter processes to a greater extent than previously recognized.