Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is phosphorylated by various kinases, several of which have been implicated in aberrant fibroblast activation in fibrotic diseases including systemic sclerosis (SSc). Here we show that profibrotic signals converge on STAT3 and that STAT3 may be an important molecular checkpoint for tissue fibrosis. STAT3 signaling is hyperactivated in SSc in a TGFβ-dependent manner. Expression profiling and functional studies in vitro and in vivo demonstrate that STAT3 activation is mediated by the combined action of JAK, SRC, c-ABL, and JNK kinases. STAT3-deficient fibroblasts are less sensitive to the pro-fibrotic effects of TGFβ. Fibroblast-specific knockout of STAT3, or its pharmacological inhibition, ameliorate skin fibrosis in experimental mouse models. STAT3 thus integrates several profibrotic signals and might be a core mediator of fibrosis. Considering that several STAT3 inhibitors are currently tested in clinical trials, STAT3 might be a candidate for molecular targeted therapies of SSc.

ABSTRACT Joint fibroblasts play an important role in the transition from joint inflammation to irreversible joint damage. There is no established clinical method to measure fibroblast activation during inflammation and their phenotypic dynamics upon therapy to date. Here we show that upon treatment with IL-17A/TNF-blocking antibodies fibroblasts change their phenotype from a destructive IL-6 + /MMP3 + THY1 + to a CD200 + DKK3 + subtype, actively inducing resolution of inflammation. This phenotypic switch can be visualized due to so far unexplored different capacities of fibroblast subtypes with regard to receptor internalization of small molecular tracers with high affinity to FAP. Although FAP expression levels are comparable between fibroblast subtypes in the joint, FAP internalisation rate correlates with the destructive potential of fibroblasts and resolving fibroblasts have a lower FAP internalisation rate, providing a valuable imaging tool to visualize the transition from joint damage to resolution of inflammation.

Abstract Background Spondyloarthritides (SpAs) are a group of common rheumatic diseases that often cause limited mobility and lower back pain. Physiotherapy is an integral part of treatment, but access to physiotherapy limits treatment success. Digital health applications (DHAs) enable home-based physiotherapy and could significantly improve access for SpAs patients. The aim is to investigate the clinical effects of the DHA ViViRA compared with those of standard physiotherapy. Methods SpAs patients with chronic back pain were enrolled in a randomized controlled trial. The intervention group received ViViRA DHA, whereas the control group received standard physiotherapy. Pain (verbal rating scale, PAIN-Detect), quality of life (SF-36) and mobility (BASMI) were assessed at baseline and after 12 weeks as the primary outcomes. Results Data from 59 participants (71.2% female, mean age 45.2 years) were analyzed. The intervention group showed a significant improvement in mobility (average BASMI score: baseline: 1.1 [range 0.7–1.5]; follow-up: 1.0 [range 0.5–1.4]; p = 0.05), whereas the control group showed a significant decrease in mobility (baseline: 1.5 [range 1.1–1.9]; follow-up: 1.8 [range 1.4–2.2]; p = 0.00). The intervention group demonstrated lower pain intensity (VRS pain level at week 3.5 ± 2.8) than did the control group (VRS pain level at week 4.5 ± 2) after 12 weeks. Conclusion Our results highlight the efficacy of DHAs such as ViViRA in the treatment of lower back pain in SpAs patients. Compared with the current gold standard, physiotherapy, DHA use results in superior outcomes. However, further larger studies are needed to confirm these promising results. Trial registration The study is registered in the German clinical trial registry (DRKS) under the following ID: DRKS00031254.

Objectives To assess the presence and anatomical distribution of activated fibroblasts in the joints and entheses of patients with psoriasis with arthralgia and to test how fibroblast activation visualised by 68 gallium-labelled fibroblast activation protein inhibitor-04 ( 68 Ga-FAPI-04)-positron emission tomography (PET)/CT correlates with clinical tenderness, musculoskeletal ultrasound findings and progression to psoriatic arthritis (PsA). Methods We conducted a prospective cohort study in patients with psoriasis and arthralgia who underwent clinical and ultrasound evaluation and whole-body PET/CT imaging with 68 Ga-FAPI-04. 68 Ga-FAPI-04 uptake at synovial and entheseal sites was assessed by maximal standardised uptake values (SUVmax) and PET/CT Joint Index (JI); logistic regression models were used to investigate its correlation with clinical and ultrasound findings. Survival analyses were performed on patients with at least 6 months of follow-up. Results 36 patients with psoriasis were enrolled. 68 Ga-FAPI-04 uptake was found in 318 (7.9%) joints and 369 (7.3%) entheses in 29 (80.6%) participants, with a mean SUVmax (SD) of 3.2 (1.8) for joints and 2.9 (1.6) for entheses. Large joints and the lower limbs were predominantly affected. A significant positive relationship was found between 68 Ga-FAPI-04-PET/CT signal intensity and the 68 tender joint count (SUVmax: p<0.001; PET/CT-JI: p<0.001) and tender entheses count (SUVmax: p<0.001; PET/CT-JI: p=0.002). No correlations were found with ultrasound findings (SUVmax: p=0.969; PET/CT-JI: p=0.720). Patients with relevant synovio-entheseal 68 Ga-FAPI-04 uptake showed a statistically significant higher risk of developing PsA (p=0.02), independent of ultrasound findings. Conclusions Patients with psoriasis presenting with arthralgia show localised signs of resident tissue activation in joints and entheses, which are associated with higher risk of developing PsA.

Objectives Although patients with immune-mediated inflammatory diseases (IMID) are thought to be more susceptible to viral infections, it is unclear whether their presentation differs between patients with IMID and healthy controls. This study aimed to investigate the symptom pattern of common viral infections in patients with IMID and compare it with controls without IMIDs. Design A cross-sectional study conducted between 1 February and 30 April 2020, using a questionnaire. Setting Seven tertiary regional care centers in Germany, which specialised in the care of patients with IMID (namely, in gastroenterology, dermatology, rheumatology and immunology clinical care). Participants One thousand nine hundred nine participants completed the survey (757 patients with IMID; 1152 non-IMID controls). Primary outcome measure The occurrence of 11 common viral illness symptoms within the preceding 3 months in patients with IMID and non-IMID controls. Results Symptom data were clustered, based on number and co-occurrance, into 3 major clusters and 2 subclusters ranked by the average number of symptoms. Patients with inflammatory bowel disease and psoriasis were significantly overrepresented in the lower-frequency subcluster of the polysymptomatic cluster. Patients with rheumatoid arthritis were overrepresented in the lower-frequency subclusters of the intermediate and oligo-/asymptomatic clusters. Controls were over-represented only in the higher-frequency subclusters of each major cluster where none of the IMIDs were over-represented. Spondyloarthritis and other IMIDs were also overrepresented in the low-frequency subcluster, but the results were not significant. Overall, patients with rheumatoid arthritis patients reported fewer symptoms (rate ratio=0.68, 95% CI, 0.59 to 0.80) than non-IMID controls. Conclusion Patients with IMID are over-represented in low-frequency subclusters, even among individuals who have reported a broad range of viral infection symptoms. This pattern suggests that the manifestations of viral infections are different between patients with IMID and controls, thus challenging the accurate and early diagnosis of infections.

Metabolic mediators play an important role in regulating chronic inflammation in the body. Here we report an unexpected role for GDF15 (Growth Differentiation Factor 15), a central mediator of food intake, in inflammation-associated bone loss. GDF15 serum levels were found to be elevated in arthritis patients and inversely correlated with bone density. Despite being associated with inflammation, we found that GDF15 itself does not cause, nor contribute to, clinical or histopathological arthritis. Rather, under inflammatory conditions, GDF15 mediates trabecular bone loss through its receptor GFRAL, which is exclusively expressed in the hindbrain. GDF15-GFRAL binding results in b-adrenergic activation of MALPs (Marrow Adipocytic Lineage Precursors) in the bone marrow, which stimulate osteoclasts and trigger bone loss. These data suggest a metabolic mediator-controlled brain-bone axis in inflammation, through which bone loss is induced in a contextual rather than general manner. These findings may lead to more specific therapeutic interventions to protect bone.