Abstract Targeted protein degradation (TPD) has rapidly emerged as a therapeutic modality to eliminate previously undruggable proteins by repurposing the cell’s endogenous protein degradation machinery. However, the susceptibility of proteins for targeting by TPD approaches, termed “degradability”, is largely unknown. Recent systematic studies to map the degradable kinome have shown differences in degradation between kinases with similar drug-target engagement, suggesting yet unknown factors influencing degradability. We therefore developed a machine learning model, MAPD (Model-based Analysis of Protein Degradability), to predict degradability from protein features that encompass post-translational modifications, protein stability, protein expression and protein-protein interactions. MAPD shows accurate performance in predicting kinases that are degradable by TPD compounds (auPRC=0.759) and is likely generalizable to independent non-kinase proteins. We found five features with statistical significance to achieve optimal prediction, with ubiquitination potential being the most predictive. By structural modeling, we found that E2-accessible ubiquitination sites, but not lysine residues in general, are particularly associated with kinase degradability. Finally, we extended MAPD predictions to the entire proteome to find 964 disease-causing proteins, including 278 cancer genes, that may be tractable to TPD drug development.

PTEN dysfunction, caused by loss of lipid phosphatase activity or deletion, promotes pathologies, cancer, benign tumors, and neurodevelopmental disorders (NDDs). Despite efforts, exactly how the mutations trigger distinct phenotypic outcomes, cancer or NDD, has been puzzling. It has also been unclear how to distinguish between mutations harbored by isoforms, are they cancer or NDDs-related. Here we address both. We demonstrate that PTEN mutations differentially allosterically bias P-loop dynamics and its connection to the catalytic site, affecting catalytic activity. NDD-related mutations are likely to sample conformations present in the wild-type, while sampled conformations sheltering cancer-related hotspots favor catalysis-prone conformations, suggesting that NDD mutations are weaker. Analysis of isoform expression data indicates that if the transcript has NDD-related mutations, alone or in combination with cancer hotspots, there is high prenatal expression. If no mutations within the measured days, low expression levels. Cancer mutations promote stronger signaling and cell proliferation; NDDs' are weaker, influencing brain cell differentiation. Further, exon 5 is impacted by NDD or non-NDD mutations, while exon 7 is exclusively impacted by NDD mutations. Our comprehensive conformational and genomic analysis helps discover how same allele mutations can foster different clinical manifestations and uncovers correlations of splicing isoform expression to life expectancy.

Summary Alternative splicing plays important role in brain development, however its global contribution to human neurodevelopmental diseases (NDD) has not been fully investigated. Here, we examined the relationships between full-length splicing isoforms expression in the brain and de novo loss-of-function mutations identified in the patients with NDDs. We analyzed the full-length isoform transcriptome of the developing human brain and observed differentially expressed isoforms and isoform co-expression modules undetectable by gene-level analyses. These isoforms were enriched in loss-of-function mutations and microexons, co-expressed with a unique set of partners, and had higher prenatal expression. We experimentally tested the impact of splice site mutations in five NDD risk genes, including SCN2A , DYRK1A and BTRC, and demonstrated exon skipping. Furthermore, our results suggest that the splice site mutation in BTRC reduces translational efficiency, likely impacting Wnt signaling through impaired degradation of β-catenin. We propose that functional effect of mutations associated with human diseases should be investigated at the isoform-rather than the gene-level resolution. Highlights Differential isoform expression analysis of the human brain transcriptome reveals neurodevelopmental processes and pathways undetectable by differential gene expression analyses. Splicing isoforms impacted by neurodevelopmental disease (NDD) risk mutations exhibit higher prenatal expression, are enriched in microexons and are involved in neuronal-related functions. Isoform co-expression network analysis identifies modules with splicing and synaptic functions that are enriched in NDD mutations. Splice site mutations impacting NDD risk genes cause exon skipping and produce novel isoforms with altered biological properties. Functional impact of mutations should be investigated at the full-length isoform-level rather than the gene-level resolution

Due to the potential applications in next-generation micro/nano electronic devices and functional materials, magnetic germanium (Ge)-based clusters are receiving increasing attention. In this work, we reported the structures, electronic and magnetic properties of CrMnGe

E3-ubiquitin ligase Cullin3 (Cul3) is a high confidence risk gene for Neurodevelopmental Disorders (NDD) including Autism Spectrum Disorder (ASD) and Developmental Delay (DD). We generated haploinsufficient Cul3 mouse model to investigate brain anatomy, behavior, molecular, cellular, and circuit-level mechanisms dysregulated by Cul3 mutations. Brain MRI of Cul3 mutant animals found profound abnormalities in half of brain regions, including decreased volume of cortical regions and increased volume of subcortical regions. Cul3 mutant mice exhibited social and cognitive deficits, and hyperactive behavior. Spatiotemporal transcriptomic and proteomic profiling of the brain implicated neurogenesis and cytoskeletal defects as key drivers of Cul3 functional impact. Cortical neurons from mutant mice had reduced dendritic length and loss of filamentous actin puncta, along with reduced spontaneous network activity. Inhibition of small GTPase RhoA, a molecular substrate of Cul3 ligase, rescued dendrite length phenotype. This study identified RhoA signaling as a potential mechanism, through which Cul3 mutation impacts early brain development.

The magneto-optical response of chiral materials holds significant potential for applications in physics, chemistry, and biology. However, exploration of the near-infrared (NIR) magneto-optical response remains limited. Herein, we report the synthesis and strong NIR-II magneto-optical activity of three pairs of chiral 3

Abstract Peripheral tissues become disrupted in Alzheimer’s Disease (AD). However, a comprehensive understanding of how the expression of AD-associated toxic proteins, Aβ42 and Tau, in neurons impacts the periphery is lacking. Using Drosophila , a prime model organism for studying aging and neurodegeneration, we generated the Alzheimer’s Disease Fly Cell Atlas (AD-FCA): whole-organism single-nucleus transcriptomes of 219 cell types from adult flies neuronally expressing human Aβ42 or Tau. In-depth analyses and functional data reveal impacts on peripheral sensory neurons by Aβ42 and on various non-neuronal peripheral tissues by Tau, including the gut, fat body, and reproductive system. This novel AD atlas provides valuable insights into potential biomarkers and the intricate interplay between the nervous system and peripheral tissues in response to AD-associated proteins.