Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia encountered in clinical practice. We first reported an S140G mutation of KCNQ1, an α subunit of potassium channels, in one Chinese kindred with AF. However, the molecular defects and cellular mechanisms in most patients with AF remain to be identified. We evaluated 28 unrelated Chinese kindreds with AF and sequenced eight genes of potassium channels (KCNQ1, HERG, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNE4, KCNE5, and KCNJ2). An arginine-to-cysteine mutation at position 27 (R27C) of KCNE2, the β subunit of the KCNQ1-KCNE2 channel responsible for a background potassium current, was found in 2 of the 28 probands. The mutation was present in all affected members in the two kindreds and was absent in 462 healthy unrelated Chinese subjects. Similar to KCNQ1 S140G, the mutation had a gain-of-function effect on the KCNQ1-KCNE2 channel; unlike long QT syndrome–associated KCNE2 mutations, it did not alter HERG-KCNE2 current. The mutation did not alter the functions of the HCN channel family either. Thus, KCNE2 R27C is a gain-of-function mutation associated with the initiation and/or maintenance of AF. Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia encountered in clinical practice. We first reported an S140G mutation of KCNQ1, an α subunit of potassium channels, in one Chinese kindred with AF. However, the molecular defects and cellular mechanisms in most patients with AF remain to be identified. We evaluated 28 unrelated Chinese kindreds with AF and sequenced eight genes of potassium channels (KCNQ1, HERG, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNE4, KCNE5, and KCNJ2). An arginine-to-cysteine mutation at position 27 (R27C) of KCNE2, the β subunit of the KCNQ1-KCNE2 channel responsible for a background potassium current, was found in 2 of the 28 probands. The mutation was present in all affected members in the two kindreds and was absent in 462 healthy unrelated Chinese subjects. Similar to KCNQ1 S140G, the mutation had a gain-of-function effect on the KCNQ1-KCNE2 channel; unlike long QT syndrome–associated KCNE2 mutations, it did not alter HERG-KCNE2 current. The mutation did not alter the functions of the HCN channel family either. Thus, KCNE2 R27C is a gain-of-function mutation associated with the initiation and/or maintenance of AF. Atrial fibrillation (AF [MIM 607554]) is the most common cardiac arrhythmia. Its prevalence is 0.4% in the general population, increasing to ∼6% in those >65 years of age. It is estimated that 2.2 million Americans have this rhythm disorder. AF causes a 2-fold increase in mortality and a 2–6-fold increase in risk for stroke. In the United States alone, AF is implicated in ∼75,000 strokes each year. Despite its high prevalence and severe complications, a definitive treatment approach has not been established. AF remains a challenging hurdle in endeavors to cure supraventricular arrhythmias (Ryder and Benjamin Ryder and Benjamin, 1999Ryder KM Benjamin EJ Epidemiology and significance of atrial fibrillation.Am J Cardiol. 1999; 84: 131R-138RAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (222) Google Scholar; Chugh et al. Chugh et al., 2001Chugh SS Blackshear JL Shen WK Hammill SC Gersh BJ Epidemiology and natural history of atrial fibrillation: clinical implications.J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 371-378Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (634) Google Scholar; Nattel Nattel, 2002Nattel S New ideas about atrial fibrillation 50 years on.Nature. 2002; 415: 219-226Crossref PubMed Scopus (1224) Google Scholar). AF is characterized by rapid and irregular atrial activation. Since Mackenzie (Mackenzie, 1904Mackenzie J The inception of the rhythm of the heart by the ventricle as the cause of continuous irregularity of the heart.Br Med J. 1904; 5: 529-536Crossref Scopus (7) Google Scholar) first described an arrhythmia, now known as AF, important advances in our understanding of the pathophysiology of AF have been made. AF may be due to multiple wavelet re-entry or focal activation mainly from pulmonary vein foci. Whatever the initiating mechanism for AF is, multiple wavelet re-entry has been widely accepted to be the maintaining mechanism of AF. A shortening of the atrial effective refractory period (ERP) has been considered a major substrate for multiple wavelet re-entry for several decades (Nattel Nattel, 1999Nattel S Atrial electrophysiological remodeling caused by rapid atrial activation: underlying mechanisms and clinical relevance to atrial fibrillation.Cardiovasc Res. 1999; 42: 298-308Crossref PubMed Scopus (135) Google Scholar, Nattel, 2002Nattel S New ideas about atrial fibrillation 50 years on.Nature. 2002; 415: 219-226Crossref PubMed Scopus (1224) Google Scholar; Nattel et al. Nattel et al., 2000Nattel S Li D Yue L Basic mechanisms of atrial fibrillation—very new insights into very old ideas.Annu Rev Physiol. 2000; 62: 51-77Crossref PubMed Scopus (163) Google Scholar). Atrial electrical remodeling also plays a role in the maintenance of AF (Nattel Nattel, 2002Nattel S New ideas about atrial fibrillation 50 years on.Nature. 2002; 415: 219-226Crossref PubMed Scopus (1224) Google Scholar). Nevertheless, the molecular basis of AF remains largely unknown. We have identified the first molecular genetic defect for familial AF in a Chinese kindred. By linkage analysis, the locus was mapped to chromosome 11p15.5. Candidate gene sequencing revealed an S-to-G mutation at position 140 of KCNQ1, an α subunit of potassium channels. Functional analysis of the mutation revealed a gain-of-function effect on both KCNQ1-KCNE1 and KCNQ1-KCNE2 channels. The mutation was not found in unrelated patients with familial AF (Chen et al. Chen et al., 2003Chen YH Xu SJ Bendahhou S Wang XL Wang Y Xu WY Jin HW Sun H Su XY Zhuang QN Yang YQ Li YB Liu Y Xu HJ Li XF Ma N Mou CP Chen Z Barhanin J Huang W KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation.Science. 2003; 299: 251-254Crossref PubMed Scopus (830) Google Scholar). Other loci on chromosome 10q22-24 (Brugada et al. Brugada et al., 1997Brugada R Tapscott T Czernuszewicz GZ Marian AJ Iglesias A Mont L Brugada J Girona J Domingo A Bachinski LL Roberts R Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation.N Engl J Med. 1997; 336: 905-911Crossref PubMed Scopus (470) Google Scholar) and chromosome 6q14-16 (Ellinor et al. Ellinor et al., 2003Ellinor PT Shin JT Moore RK Yoerger DM MacRae CA Locus for atrial fibrillation maps to chromosome 6q14-16.Circulation. 2003; 107: 2880-2883Crossref PubMed Scopus (197) Google Scholar) have also been identified as being linked to AF in some families but not in others (Darbar et al. Darbar et al., 2003Darbar D Herron KJ Ballew JD Jahangir A Gersh BJ Shen WK Hammill SC Packer DL Olson TM Familial atrial fibrillation is a genetically heterogeneous disorder.J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 2185-2192Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (284) Google Scholar). Therefore, familial AF is genetically heterogeneous. Long QT syndrome (LQTS [MIM 607542]) is another genetically heterogenous rhythm disorder that is characterized by prolongation of QT duration, ventricular tachyarrhythmia, and sudden cardiac death. It is mainly due to mutations in potassium and sodium channels (Chiang and Roden Chiang and Roden, 2000Chiang CE Roden DM The long QT syndromes: genetic basis and clinical implications.J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1-12Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (275) Google Scholar; Tristani-Firouzi et al. Tristani-Firouzi et al., 2002Tristani-Firouzi M Jensen JL Donaldson MR Sansone V Meola G Hahn A Bendahhou S Kwiecinski H Fidzianska A Plaster N Fu YH Ptacek LJ Tawil R Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome).J Clin Invest. 2002; 110: 381-388Crossref PubMed Scopus (452) Google Scholar; Mohler et al. Mohler et al., 2003Mohler PJ Schott JJ Gramolini AO Dilly KW Guatimosim S duBell WH Song LS Haurogne K Kyndt F Ali ME Rogers TB Lederer WJ Escande D Le Marec H Bennett V Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death.Nature. 2003; 421: 634-639Crossref PubMed Scopus (831) Google Scholar). Changes in the properties of these channels have been observed not only in LQTS but also in AF (Van Wagoner and Nerbonne Van Wagoner and Nerbonne, 2000Van Wagoner DR Nerbonne JM Molecular basis of electrical remodeling in atrial fibrillation.J Mol Cell Cardiol. 2000; 32: 1101-1117Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (132) Google Scholar; Nattel Nattel, 2002Nattel S New ideas about atrial fibrillation 50 years on.Nature. 2002; 415: 219-226Crossref PubMed Scopus (1224) Google Scholar). Thus, we hypothesized that familial AF also results, at least in part, from mutations in these channels. In view of this, we sequenced eight potassium-channel genes in 28 unrelated Chinese kindreds with AF and analyzed the function of the mutation. KCNE2, a β subunit of potassium channels (Tinel et al. Tinel et al., 2000Tinel N Diochot S Borsotto M Lazdunski M Barhanin J KCNE2 confers background current characteristics to the cardiac KCNQ1 potassium channel.EMBO J. 2000; 19: 6326-6330Crossref PubMed Scopus (216) Google Scholar), was implicated in AF for the first time. A total of 28 kindreds with familial AF were identified among the Chinese Han population and participated in the study. All of the affected subjects met diagnostic criteria: electrocardiographic evidence of AF and exclusion of organic heart diseases and other causative factors, such as hypertension, coronary artery disease, valvular heart disease, congenital heart disease, dilated or hypertrophic cardiomyopathy, congestive heart failure, pericarditis, diabetes, chronic obstructive pulmonary disease, and hyperthyroidism. The study was approved by the ethical committee at Tongji University School of Medicine (Shanghai). Written informed consent was obtained from the adult subjects and the parents of the minors. Minors also agreed to participate. All subjects were evaluated by a thorough medical history, physical examination, electrocardiography, and echocardiography. We evaluated the probands in the 28 kindreds with familial AF. The etiology of the AF was not evident in any of the probands. We sequenced the eight potassium ion–channel genes (KCNQ1 [GenBank accession number AJ006345], HERG [NT_007914], KCNE1 [AP001720], KCNE2 [NM_005136], KCNE3 [XM_208561], KCNE4 [NT_005403], KCNE5 [NM_012282], and KCNJ2 [NT_035430]) after PCR amplification of genomic DNA. The same missense mutation in KCNE2 was found in two of the probands. The proband in family 1 presented with paroxysmal AF with rapid ventricular response as frequently as once a week (table 1 and fig. 1A), and the proband in family 2 also presented with paroxysmal AF with rapid ventricular response once or twice a month (table 1 and fig. 1A). The two probands were both heterozygous for a C-to-T transition at position 79 from the translation initiation codon (79C→T) of KCNE2. The 79C→T transition led to the substitution of an arginine for a cysteine at position 27 (R27C) of KCNE2 (fig. 1C).Table 1Clinical Characteristics of Subjects with the KCNE2 R27C SubstitutionFamily and MemberSexAge (years)Age at AF Diagnosis (years)Recurrent PalpitationPremature Atrial ComplexesAF ClassificationMean Ventricular Rate (bpm)Mean QTcaCorrected QT interval. (ms)Left Atrial Size (mm)LVEFbLeft-ventricular ejection fraction. (%)Family 1: I-2F69cAge at death.50++Paroxysmal83/118dThe value during AF. .37/.43dThe value during AF.4461 II-1F52NA++NA65 .383670 II-3M5046++Paroxysmal66/148dThe value during AF. .36/.40dThe value during AF.3564 II-5F48NA++NA71 .423767 II-6F46NA−+NA89 .413465Family 2: I-2F8062++Permanent91dThe value during AF. .44dThe value during AF.4260 II-1F5756++Paroxysmal78/138dThe value during AF. .43/.42dThe value during AF.3169 II-3M55NA++NA72 .363671 II-6M51NA++NA74 .423464Note.—NA = not available or not applicable; + = present; − = absent.a Corrected QT interval.b Left-ventricular ejection fraction.c Age at death.d The value during AF. Open table in a new tab Note.— NA = not available or not applicable; + = present; − = absent. We then amplified and sequenced KCNE2 in all members of these two families. The R27C mutation was found in three sisters of the proband in family 1 and in the mother and two younger brothers of the proband in family 2. The mother of the proband in family 1 had died before this study and had a history of paroxysmal AF, and the mother of the proband in family 2 had permanent AF. At the time of the study, neither the sisters of the proband in family 1 nor the brothers of the proband in family 2 had AF during monitoring of 12-lead electrocardiograms. Mutation R27C and AF were absent in the other members of families 1 and 2. Individuals II-1 and II-5 in family 1 and II-3 and II-6 in family 2 had apparent recurrent palpitation (table 1 and fig. 1A). By 24-h electrocardiographic monitoring of all members of these two families, we found that all patients with paroxysmal AF had frequent premature atrial complexes when in sinus rhythm and that all R27C carriers had 17–120 premature atrial complexes during 24-h recordings. Individual I-2 in family 2 also had frequent premature atrial complexes before the onset of permanent AF (table 1). To confirm that the R27C substitution in KCNE2 was not a benign polymorphism, we amplified and sequenced the exons flanking the substitution in 462 unrelated healthy Chinese individuals of Han nationality. None of them carried the substitution. In addition, the same substitution was found in two families with AF. Furthermore, the KCNE2 R27C substitution was also absent in a panel of 744 healthy individuals, in a recent study of the frequency and spectrum of cardiac K+ channel variants in white, black, Asian, and Hispanic populations (Ackerman et al. Ackerman et al., 2003Ackerman MJ Tester DJ Jones GS Will ML Burrow CR Curran ME Ethnic differences in cardiac potassium channel variants: implications for genetic susceptibility to sudden cardiac death and genetic testing for congenital long QT syndrome.Mayo Clin Proc. 2003; 78: 1479-1487Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (267) Google Scholar). These results indicated that KCNE2 R27C was a novel mutation. We then analyzed the effect of R27C on potassium channels by mutagenesis, transfection, and whole-cell patch clamping (methods for mutagenesis, transfection, and whole-cell patch clamping are available on request). KCNE2 is the β subunit of the KCNQ1-KCNE2 channel, which produces background potassium current (Tinel et al. Tinel et al., 2000Tinel N Diochot S Borsotto M Lazdunski M Barhanin J KCNE2 confers background current characteristics to the cardiac KCNQ1 potassium channel.EMBO J. 2000; 19: 6326-6330Crossref PubMed Scopus (216) Google Scholar). The KCNQ1-KCNE2 current density at all voltage levels was significantly increased when the R27C mutant was coexpressed with KCNQ1 in COS-7 cells at room temperature. Both inward and outward KCNQ1-KCNE2 currents were larger with the KCNE2 mutation (fig. 2B–2D). At −110 mV, current densities for KCNQ1-KCNE2 and KCNQ1-KCNE2 R27C were −1.2 ± 0.1 pA/pF (n=30) and −2.4 ± 0.4 pA/pF (n=26) (P=.041 [Student's t test]), respectively, and, at +30 mV, current densities were 5.4 ± 0.5 pA/pF (n=30) and 14.2 ± 1.1 pA/pF (n=26) (P<.001 [Student's t test]), respectively (fig. 2D). At physiological temperature (37°C), we also obtained a similar cellular electrophysiological result (data not shown). In a previous study of familial AF, we showed that the S140G mutation in KCNQ1 had a drastic gain-of-function effect on the KCNQ1-KCNE2 channel as well as on the KCNQ1-KCNE1 channel, leading to permanent AF (Chen et al. Chen et al., 2003Chen YH Xu SJ Bendahhou S Wang XL Wang Y Xu WY Jin HW Sun H Su XY Zhuang QN Yang YQ Li YB Liu Y Xu HJ Li XF Ma N Mou CP Chen Z Barhanin J Huang W KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation.Science. 2003; 299: 251-254Crossref PubMed Scopus (830) Google Scholar). In the present study, we have demonstrated that the R27C mutation in KCNE2 resulted in a qualitatively similar effect—that is, an increase in both outward and inward KCNQ1-KCNE2 currents. The increase of inward potassium current at hyperpolarized potential can stabilize resting membrane potential and can shorten the atrial action potential duration, whereas the amplification of outward potassium current at depolarized potential can shorten the repolarization phase of atrial action potential. These functional alterations of the potassium channel caused by the KCNE2 R27C mutation may create a substrate favorable to a multiple wavelet re-entry, which has been considered to be the dominant conceptual model of AF (Nattel Nattel, 2002Nattel S New ideas about atrial fibrillation 50 years on.Nature. 2002; 415: 219-226Crossref PubMed Scopus (1224) Google Scholar). There are some differences in phenotype between the KCNQ1 S140G mutation and the KCNE2 R27C mutation; the patients with AF who had the KCNE2 R27C mutation had a less severe phenotype. They exhibited a paroxysmal type instead of a permanent type of AF and had a later age at onset (earliest onset 46 years, as compared with 5 years). The phenotypic differences may be related to the different functional consequences of the mutations on potassium currents: the KCNQ1 S140G mutation had a very strong gain-of-function effect on both KCNQ1-KCNE1 and KCNQ1-KCNE2 currents, whereas the KCNE2 R27C mutation only moderately amplified KCNQ1-KCNE2 currents. All reported KCNE2 mutations, such as T8A and Q9E, are known to cause LQTS. They have a loss-of-function effect on the HERG-KCNE2 channel, leading to prolongation of action potential duration and the QT interval (Sesti et al. Sesti et al., 2000Sesti F Abbott GW Wei J Murray KT Saksena S Schwartz PJ Priori SG Roden DM George Jr, AL Goldstein SA A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia.Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 10613-10618Crossref PubMed Scopus (442) Google Scholar; Splawski et al. Splawski et al., 2000Splawski I Shen J Timothy KW Lehmann MH Priori S Robinson JL Moss AJ Schwartz PJ Towbin JA Vincent GM Keating MT Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes: KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2.Circulation. 2000; 102: 1178-1185Crossref PubMed Scopus (1083) Google Scholar; Tinel et al. Tinel et al., 2000Tinel N Diochot S Borsotto M Lazdunski M Barhanin J KCNE2 confers background current characteristics to the cardiac KCNQ1 potassium channel.EMBO J. 2000; 19: 6326-6330Crossref PubMed Scopus (216) Google Scholar; Isbrandt et al. Isbrandt et al., 2002Isbrandt D Friederich P Solth A Haverkamp W Ebneth A Borggrefe M Funke H Sauter K Breithardt G Pongs O Schulze-Bahr E Identification and functional characterization of a novel KCNE2 (MiRP1) mutation that alters HERG channel kinetics.J Mol Med. 2002; 80: 524-532Crossref PubMed Scopus (66) Google Scholar; Lu et al. Lu et al., 2003Lu Y Mahaut-Smith MP Huang CL Vandenberg JI Mutant MiRP1 subunits modulate HERG K+ channel gating: a mechanism for pro-arrhythmia in long QT syndrome type 6.J Physiol. 2003; 551: 253-262Crossref PubMed Scopus (48) Google Scholar). To exclude the possibility of an association between R27C and LQTS, we analyzed the effect of R27C on HERG-KCNE2 current. When KCNE2 or KCNE2 R27C was coexpressed with HERG in COS-7 cells, there was neither a difference in tail current nor a difference in voltage dependency for activation of the HERG-KCNE2 channel (data not shown). The KCNE2 R27C mutation did not influence the HERG-KCNE2 channel's biophysical properties in CHO cells either. For HERG coexpressed with KCNE2 or KCNE2 R27C, current densities at +40 mV were 43.6 ± 14.5 pA/pF (n=14) and 34.5 ± 5.4 pA/pF (n=20) (P=.61 [Student's t test]), respectively, and the deactivation time constants at −40 mV were 519.7 ± 37.8 ms (n=14) and 557.3 ± 35.6 ms (n=20) (P=.48 [Student's t test]), respectively. We also coexpressed T8A or Q9E with KCNQ1 in COS-7 cells. Unlike the R27C substitution, T8A and Q9E significantly inhibited KCNQ1-KCNE2 current (fig. 2D and 2E). In contrast to all the LQTS-associated KCNE2 mutations, the KCNE2 R27C mutation increased KCNQ1-KCNE2 current. Furthermore, the mutation did not affect HERG-KCNE2 current. Consistent with the clinical findings, these results showed that R27C was not associated with LQTS in these two Chinese families. KCNE2 can associate with other pore-forming subunits, such as the HCN channel family (Yu et al. Yu et al., 2001Yu H Wu J Potapova I Wymore RT Holmes B Zuckerman J Pan Z Wang H Shi W Robinson RB El-Maghrabi MR Benjamin W Dixon J McKinnon D Cohen IS Wymore R MinK-related peptide 1: a β subunit for the HCN ion channel subunit family enhances expression and speeds activation.Circ Res. 2001; 88: E84-E87Crossref PubMed Google Scholar). We tested the effect of the R27C mutation on expression of the KCNE2 subunit with HCN1, HCN2, and HCN4 and found no significant effect. Current densities at −100 mV for HCN1-KCNE2 and HCN1-KCNE2 R27C were −34.5 ± 8.9 pA/pF (n=15) and −48.7 ± 16.2 pA/pF (n=11) (P=.42 [Student's t test]), respectively. The corresponding values were −25.1 ± 6.5 pA/pF (n=17) and −29.5 ± 7.0 pA/pF (n=14) (P=.65 [Student's t test]) for coexpression with HCN2, and the values were −63.9 ± 16.2 pA/pF (n=16) and –60.3 ± 10.4 pA/pF (n=11) (P=.8 [Student's t test]) for coexpression with HCN4. The KCNE2 R27C mutation had no significant effects on KCNE2-HCN1,-HCN2, and -HCN4. Thus, it is unlikely that KCNE2 R27C evokes the onset of AF through the HCN channel family. The carriers of R27C in family 1 (II-1, II-5, and II-6) and in family 2 (II-3 and II-6) did not have AF during a 24-h electrocardiographic monitoring. This may be explained by any of—or any combination of—the reasons that follow. 1AF occurs as rarely as a few times in a lifetime for some patients with AF (Ryder and Benjamin Ryder and Benjamin, 1999Ryder KM Benjamin EJ Epidemiology and significance of atrial fibrillation.Am J Cardiol. 1999; 84: 131R-138RAbstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (222) Google Scholar; Chugh et al. Chugh et al., 2001Chugh SS Blackshear JL Shen WK Hammill SC Gersh BJ Epidemiology and natural history of atrial fibrillation: clinical implications.J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 371-378Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (634) Google Scholar); we performed electrocardiographic monitoring for only 24 h, and a longer duration of monitoring may be required to record paroxysmal AF in these patients.2AF occurs in older patients; these carriers may not be old enough to develop the disease.3Familial AF caused by the R27C mutation may have a low penetration.4R27C may be only a genetic predisposing factor for AF, rather than a direct cause of AF; thus, environmental factors may play a role in the onset of AF. In all carriers, the premature atrial complexes were recorded during the monitoring. These complexes may be the early signs of development of AF. Paroxysmal AF is frequently initiated by ectopic activity, such as that originating from the pulmonary vein regions and other sites (Jais et al. Jais et al., 1997Jais P Haissaguerre M Shah DC Chouairi S Gencel L Hocini M Clementy J A focal source of atrial fibrillation treated by discrete radiofrequency ablation.Circulation. 1997; 95: 572-576Crossref PubMed Scopus (980) Google Scholar; Haissaguerre et al. Haissaguerre et al., 1998Haissaguerre M Jais P Shah DC Takahashi A Hocini M Quiniou G Garrigue S Le Mouroux A Le Metayer P Clementy J Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins.N Engl J Med. 1998; 339: 659-666Crossref PubMed Scopus (6332) Google Scholar; Itoh et al. Itoh et al., 1998Itoh T Tanaka T Nagai R Kamiya T Sawayama T Nakayama T Tomoike H Sakurada H Yazaki Y Nakamura Y Genomic organization and mutational analysis of HERG, a gene responsible for familial long QT syndrome.Hum Genet. 1998; 102: 435-439Crossref PubMed Scopus (77) Google Scholar; Chen et al. Chen et al., 1999Chen SA Hsieh MH Tai CT Tsai CF Prakash VS Yu WC Hsu TL Ding YA Chang MS Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating from the pulmonary veins: electrophysiological characteristics, pharmacological responses, and effects of radiofrequency ablation.Circulation. 1999; 100: 1879-1886Crossref PubMed Scopus (1361) Google Scholar). It must be pointed out that, although the premature atrial complexes of all carriers in the two AF families were basically within normal range, we could not exclude the possibility of association of the KCNE2 R27C mutation with premature atrial complexes. Onset of AF may be modified by the autonomic nervous system (Zipes et al. Zipes et al., 1974Zipes DP Mihalick MJ Robbins GT Effects of selective vagal and stellate ganglion stimulation of atrial refractoriness.Cardiovasc Res. 1974; 8: 647-655Crossref PubMed Scopus (247) Google Scholar; Liu and Nattel Liu and Nattel, 1997Liu L Nattel S Differing sympathetic and vagal effects on atrial fibrillation in dogs: role of refractoriness heterogeneity.Am J Physiol. 1997; 273: H805-H816PubMed Google Scholar). Experimental studies have indicated that vagal stimulation appears to be stronger than sympathetic stimulation for spontaneous initiation of AF, since it decreases atrial ERP and increases inhomogeneity of refractoriness in the atria. Initiation of AF by cholinergic stimulation is modulated by sympathetic tone, and vice versa (Zipes et al. Zipes et al., 1974Zipes DP Mihalick MJ Robbins GT Effects of selective vagal and stellate ganglion stimulation of atrial refractoriness.Cardiovasc Res. 1974; 8: 647-655Crossref PubMed Scopus (247) Google Scholar; Liu and Nattel Liu and Nattel, 1997Liu L Nattel S Differing sympathetic and vagal effects on atrial fibrillation in dogs: role of refractoriness heterogeneity.Am J Physiol. 1997; 273: H805-H816PubMed Google Scholar). Further study is needed to investigate the cholinergic effect on the wild-type and KCNQ1-KCNE2 R27C channels. The R27C substitution was not found in 154 patients with lone AF (data not shown), suggesting that, in most patients with AF who do not show evidence of structural heart diseases, linked genes remain to be identified. In summary, the KCNE2 R27C is a novel mutation in familial AF. The mutation has a gain-of-function effect on potassium current. The findings confirm the hypothesis that ion channels, especially the potassium channel, have a major role in causing AF. An understanding of the molecular mechanisms underlying familial forms of the disease may also provide insight into the pathogenesis of more common acquired forms of AF and may ultimately lead to novel therapeutic drug strategies. We thank Huaizhi Chen for assistance in statistical analysis, Marie-Madeleine Larroque for assistance with the electrophysiological study, and the families with AF for their participation. This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China (to Yihan Chen), the Major Program Fund by the Ministry of Education of China (to Yihan Chen), the Shanghai Science and Technology Development Fund of China (to Yihan Chen), the Shanghai Dawn Scholar Fund of China (to Yihan Chen), the Centre National de la Recherche Scientifique (to J.B.), the Association Française contre les Myopathies (to J.B.), the American Heart Association Established Investigator Award, and the U.S.-Israel Binational Science Foundation (to J.C.).

The inward rectifier K+ channel Kir2.1 mediates the potassium IK1 current in the heart. It is encoded by KCNJ2 gene that has been linked to Andersen’s syndrome. Recently, strong evidences showed that Kir2.1 channels were associated with mouse atrial fibrillation (AF), therefore we hypothesized that KCNJ2 was associated with familial AF. Thirty Chinese AF kindreds were evaluated for mutations in KCNJ2 gene. A valine-to-isoleucine mutation at position 93 (V93I) of Kir2.1 was found in all affected members in one kindred. This valine and its flanking sequence is highly conserved in Kir2.1 proteins among different species. Functional analysis of the V93I mutant demonstrated a gain-of-function consequence on the Kir2.1 current. This effect is opposed to the loss-of-function effect of previously reported mutations in Andersen’s syndrome. Kir2.1 V93I mutation may play a role in initiating and/or maintaining AF by increasing the activity of the inward rectifier K+ channel.

ABSTRACT Mutations affecting enhancer chromatin regulators CREBBP and KMT2D are highly co-occurrent in germinal center (GC)-derived lymphomas and other tumors, even though regulating similar pathways. Herein, we report that combined haploinsufficiency of Crebbp and Kmt2d (C+K) indeed accelerated lymphomagenesis. C+K haploinsufficiency induced GC hyperplasia by altering cell fate decisions, skewing B cells away from memory and plasma cell differentiation. C+K deficiency particularly impaired enhancer activation for immune synapse genes involved in exiting the GC reaction. This effect was especially severe at super-enhancers for immunoregulatory and differentiation genes. Mechanistically, CREBBP and KMT2D formed a complex, were highly co-localized on chromatin, and were required for each-other’s stable recruitment to enhancers. Notably, C+K lymphomas in mice and humans manifested significantly reduced CD8 + T-cell abundance. Hence, deficiency of C+K cooperatively induced an immune evasive phenotype due at least in part to failure to activate key immune synapse super-enhancers, associated with altered immune cell fate decisions. SIGNIFICANCE Although CREBBP and KMT2D have similar enhancer regulatory functions, they are paradoxically co-mutated in lymphomas. We show that their combined loss causes specific disruption of super-enhancers driving immune synapse genes. Importantly, this leads to reduction of CD8 cells in lymphomas, linking super-enhancer function to immune surveillance, with implications for immunotherapy resistance.

This study aims to construct an epithelial cell-related prognostic risk model for breast cancer (BRCA) and explore its significance.

Extant research focuses on the antecedents and outcomes of digital transformation in enterprises. This study intends to investigate the driving factors of digital transformation from an international perspective, explicating the relationship between enterprises' overseas R&D investments and digital transformation. Drawing on insights from the perspectives of social networks and resource-based views, we argue that overseas R&D investment can facilitate the digital transformation of enterprises. And this positive effect is strengthened as the enterprise is non-state-owned and conglomerate-affiliated and as its motivation is exploratory learning when it implements its overseas R&D investment. We employ the PSM-DID model and heterogeneity tests to investigate the impact and boundary conditions of overseas R&D investment on digital transformation, using data from Chinese listed enterprises across six manufacturing industries between 2010 and 2018. Our analysis finds supportive evidence. We discuss implications for the burgeoning literature on digital transformation and international business.