Cell movement has essential functions in development, immunity, and cancer. Various cell migration patterns have been reported, but no general rule has emerged so far. Here, we show on the basis of experimental data in vitro and in vivo that cell persistence, which quantifies the straightness of trajectories, is robustly coupled to cell migration speed. We suggest that this universal coupling constitutes a generic law of cell migration, which originates in the advection of polarity cues by an actin cytoskeleton undergoing flows at the cellular scale. Our analysis relies on a theoretical model that we validate by measuring the persistence of cells upon modulation of actin flow speeds and upon optogenetic manipulation of the binding of an actin regulator to actin filaments. Beyond the quantitative prediction of the coupling, the model yields a generic phase diagram of cellular trajectories, which recapitulates the full range of observed migration patterns.

Significance Collective cell motion is very important in many biological processes such as wound healing, embryogenesis, or cancer progression. Nevertheless, it is not clear which parameters control the transition from freely moving single cells to collective jammed motion. In this article, we uncover complex dynamics as a cell monolayer ages, where cell motion is shown to gradually slow down with time, while the distance over which cell displacements are correlated first increases drastically and then decreases. This change of behavior is not controlled by cell density but rather by a maturation of the cell−cell and cell−substrate contacts. By comparing experiments, analytic model, and detailed particle-based simulations, we shed light on this biological amorphous solidification process.

The remarkable deformability of the human red blood cell (RBC) results from the coupled dynamic response of the phospholipid bilayer and the spectrin molecular network. Here we present quantitative connections between spectrin morphology and membrane fluctuations of human RBCs by using dynamic full-field laser interferometry techniques. We present conclusive evidence that the presence of adenosine 5′-triphosphate (ATP) facilitates non-equilibrium dynamic fluctuations in the RBC membrane that are highly correlated with the biconcave shape of RBCs. Spatial analysis of the fluctuations reveals that these non-equilibrium membrane vibrations are enhanced at the scale of spectrin mesh size. Our results indicate that the dynamic remodeling of the coupled membranes powered by ATP results in non-equilibrium membrane fluctuations manifesting from both metabolic and thermal energies and also maintains the biconcave shape of RBCs.

The biological function of transmembrane proteins is closely related to their insertion, which has most often been studied through their lateral mobility. For >30 years, it has been thought that hardly any information on the size of the diffusing object can be extracted from such experiments. Indeed, the hydrodynamic model developed by Saffman and Delbrück predicts a weak, logarithmic dependence of the diffusion coefficient D with the radius R of the protein. Despite widespread use, its validity has never been thoroughly investigated. To check this model, we measured the diffusion coefficients of various peptides and transmembrane proteins, incorporated into giant unilamellar vesicles of 1-stearoyl-2-oleoyl- sn -glycero-3-phosphocholine (SOPC) or in model bilayers of tunable thickness. We show in this work that, for several integral proteins spanning a large range of sizes, the diffusion coefficient is strongly linked to the protein dimensions. A heuristic model results in a Stokes-like expression for D , ( D ∝ 1/ R ), which fits literature data as well as ours. Diffusion measurement is then a fast and fruitful method; it allows determining the oligomerization degree of proteins or studying lipid–protein and protein–protein interactions within bilayers.

Journal Article Guidance of collective cell migration by substrate geometry Get access Kevin Doxzen, Kevin Doxzen Mechanobiology Institute, National University of Singapore, Singapore 117411 Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Sri Ram Krishna Vedula, Sri Ram Krishna Vedula Mechanobiology Institute, National University of Singapore, Singapore 117411 Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Man Chun Leong, Man Chun Leong NUS Graduate School for Integrative Sciences and Engineering, National University of Singapore, Singapore 117576 Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Hiroaki Hirata, Hiroaki Hirata Mechanobiology Institute, National University of Singapore, Singapore 117411 Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Nir S. Gov, Nir S. Gov Department of Chemical Physics, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Alexandre J. Kabla, Alexandre J. Kabla Engineering Department, University of Cambridge, Cambridge, UK Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Benoit Ladoux, Benoit Ladoux Mechanobiology Institute, National University of Singapore, Singapore 117411Institut Jacques Monod (IJM), CNRS UMR 7592 & Universite´ Paris Diderot, Paris, France E-mail: benoit.ladoux@univ-paris-diderot.fr Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Chwee Teck Lim Chwee Teck Lim Mechanobiology Institute, National University of Singapore, Singapore 117411Department of Bioengineering & Department of Mechanical Engineering, National University of Singapore, Singapore E-mail: ctlim@nus.edu.sg Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Integrative Biology, Volume 5, Issue 8, August 2013, Pages 1026–1035, https://doi.org/10.1039/c3ib40054a Published: 20 June 2013 Article history Received: 11 March 2013 Accepted: 22 May 2013 Published: 20 June 2013

Abstract Cells remodel their cytoplasm with force-generating cytoskeletal motors 1 . Their activity generates random forces that stir the cytoplasm, agitating and displacing membrane-bound organelles like the nucleus in somatic 2–4 and germ 5–7 cells. These forces are transmitted inside the nucleus 4,7 , yet their consequences on liquid-like biomolecular condensates 8–10 residing in the nucleus remain unexplored. Here, we probe experimentally and computationally diverse nuclear condensates, that include nuclear speckles, Cajal bodies, and nucleoli, during cytoplasmic remodeling of female germ cells named oocytes. We discover that growing mammalian oocytes deploy cytoplasmic forces to timely impose multiscale reorganization of nuclear condensates for the success of meiotic divisions. These cytoplasmic forces accelerate nuclear condensate collision-coalescence and molecular kinetics within condensates. Inversely, disrupting the forces decelerates nuclear condensate reorganization on both scales, compromising condensate-associated mRNA processing and consequently hindering oocyte divisions that drive female fertility. We establish that cytoplasmic forces can reorganize nuclear condensates in an evolutionary conserved fashion in insects. Our work implies that cells evolved a mechanism, based on cytoplasmic force tuning, to functionally regulate a broad range of nuclear condensates across scales. This finding opens new perspectives when studying condensate-associated pathologies like cancer, neurodegeneration and viral infections 11–13 .

Protrusions at the leading-edge of a cell play an important role in sensing the extracellular cues, during cellular spreading and motility. Recent studies provided indications that these protrusions wrap (coil) around the extra-cellular fibers. The details of this coiling process, and the mechanisms that drive it, are not well understood. We present a combined theoretical and experimental study of the coiling of cellular protrusions on fibers of different geometry. Our theoretical model describes membrane protrusions that are produced by curved membrane proteins that recruit the protrusive forces of actin polymerization, and identifies the role of bending and adhesion energies in orienting the leading-edges of the protrusions along the azimuthal (coiling) direction. Our model predicts that the cell’s leading-edge coils on round fibers, but the coiling ceases for a fiber of elliptical (flat) cross-section. These predictions are verified by 3D visualization and quantitation of coiling on suspended fibers using Dual-View light-sheet microscopy (diSPIM). Overall, we provide a theoretical framework supported by high spatiotemporal resolution experiments capable of resolving coiling of cellular protrusions around extracellular fibers of varying diameters. Significance Statement Cells adhere and migrate in environments that are composed of fibrous structures, such as the thin filaments of the extracellular matrix, or the wider axons and dendrites of neurons. In recent experiments, cells have been observed to form leading edge protrusions on such surfaces, that seem to coil around the extracellular fibers. However, the mechanism responsible for the formation of such coiling protrusions is not understood. Here, we provide a combined experimental and theoretical approach to explain the emergence of coiling protrusions. Our model is based on the self-organization of curved proteins that recruit actin polymerization at the leading edge of the cell, when spreading over an adhesive fiber.

Eukaryotic cells adhere to extracellular matrix during the normal development of the organism, forming static adhesion as well as during cell motility. We study this process by considering a simplified coarse-grained model of a vesicle that has uniform adhesion energy with a flat substrate, mobile curved membrane proteins and active forces. We find that a high concentration of curved proteins alone increases the spreading of the vesicle, by the self-organization of the curved proteins at the high curvature vesicle-substrate contact line, thereby reducing the bending energy penalty at the vesicle rim. This is most significant in the regime of low bare vesicle-substrate adhesion. When these curved proteins induce protrusive forces, representing the actin cytoskeleton, we find efficient spreading, in the form of sheet-like lamellipodia. Finally, the same mechanism of spreading is found to include a minimal set of ingredients needed to give rise to motile phenotypes.

ABSTRACT Cell migration is astoundingly diverse. Molecular signatures, cell-cell and cell-matrix interactions, and environmental structures each play their part in shaping cell motion, yielding numerous different cell morphologies and migration modes. Nevertheless, in recent years, a simple unifying law was found to describe cell migration across many different cell types and contexts: faster cells turn less frequently. Given this universal coupling between speed and persistence (UCSP), from a modelling perspective it is important to know whether computational models of cell migration capture this speed-persistence link. Here, we present an in-depth characterisation of an existing Cellular Potts Model (CPM). We first show that this model robustly reproduces the UCSP without having been designed for this task. Instead, we show that this fundamental law of migration emerges spontaneously through a crosstalk of intracellular mechanisms, cell shape, and environmental constraints, resembling the dynamic nature of cell migration in vivo . Our model also reveals how cell shape dynamics can further constrain cell motility by limiting both the speed and persistence a cell can reach, and how a rigid environment such as the skin can restrict cell motility even further. Our results further validate the CPM as a model of cell migration, and shed new light on the speed-persistence coupling that has emerged as a fundamental property of migrating cells. SIGNIFICANCE The universal coupling between speed and persistence (UCSP) is the first general quantitative law describing motility patterns across the versatile spectrum of migrating cells. Here, we show – for the first time – that this migration law emerges spontaneously in an existing, highly popular computational model of cell migration. Studying the UCSP in entirely different model frameworks, not explicitly built with this law in mind, can help uncover how intracellular dynamics, cell shape, and environment interact to produce the diverse motility patterns observed in migrating cells.