Abstract Characterization of genetic regulatory variants acting on the transcriptome of livestock is essential for interpreting the molecular mechanisms underlying traits of economic value and for increasing the rate of genetic gain through artificial selection. Here, we build a cattle Genotype-Tissue Expression atlas (cattle GTEx, http://cgtex.roslin.ed.ac.uk/ ) as part of the pilot phase of Farm animal GTEx (FarmGTEx) project for the research community based on publicly available 11,642 RNA-Seq datasets. We describe the landscape of the transcriptome across over 100 tissues and report hundreds of thousands of genetic associations with gene expression and alternative splicing for 24 major tissues. We evaluate the tissue-sharing patterns of these genetic regulatory effects, and functionally annotate them using multi-omics data. Finally, we link gene expression in different tissues to 43 economically important traits using both transcriptome-wide association study (TWAS) and colocalization analyses to decipher the molecular regulatory mechanisms underpinning such agronomic traits in cattle.

Abstract Chicken is a valuable model for understanding fundamental biology, vertebrate evolution and diseases, as well as a major source of nutrient-dense and lean-protein-enriched food globally. Although it is the first non-mammalian amniote genome to be sequenced, the chicken genome still lacks a systematic characterization of functional impacts of genetic variants. Here, through integrating 7,015 RNA-Seq and 2,869 whole-genome sequence data, the Chicken Genotype- Tissue Expression (ChickenGTEx) project presents the pilot reference of regulatory variants in 28 chicken tissue transcriptomes, including millions of regulatory effects on primary expression (including protein-coding genes, lncRNA and exon) and post-transcriptional modifications (alternative splicing and 3’ untranslated region alternative polyadenylation). We explored the tissue-sharing and context-specificity of these regulatory variants, their underlying molecular mechanisms of action, and their utility in interpreting adaptation and genome-wide associations of 108 chicken complex traits. Finally, we illustrated shared and lineage-specific features of gene regulation between chickens and mammals, and demonstrated how the ChickenGTEx resource can further assist with translating genetic findings across species. One-Sentence Summary The ChickenGTEx provides a multi-tissue reference of regulatory variants for chicken genetics and genomics, functional genomics, precision breeding, veterinary medicine, vertebrate evolution and even human biomedicine.

A bstract Single cells are typically typed by clustering in reduced dimensional transcriptome space. Here we introduce Stator, a novel method, workflow and app that reveals cell types, subtypes and states without relying on local proximity of cells in gene expression space. Rather, Stator derives higher-order gene expression dependencies from a sparse gene-by-cell expression matrix. From these dependencies the method multiply labels the same single cell according to type, sub-type and state (activation, differentiation or cell cycle sub-phase). By applying the method to data from mouse embryonic brain, and human healthy or diseased liver, we show how Stator first recapitulates other methods’ cell type labels, and then reveals combinatorial gene expression markers of cell type, state, and disease at higher resolution. By allowing multiple state labels for single cells we reveal cell type fates of embryonic progenitor cells and liver cancer states associated with patient survival.

Abstract Pathological liver cysts are an important comorbidity in multiple diseases and syndromes(1, 2) driven by dysfunction of the primary cilium (PC), a complex sensory organelle that protrudes from the apical surface of biliary epithelial cells (BECs)(3, 4). The essential nature of PC in liver development(5, 6) makes understanding the molecular role of this organelle in the structural maintenance of the adult bile duct challenging. Here, we show that PC loss deletion of Wdr35 in adult mouse BECs is sufficient to cause bile duct expansion, driving cyst formation through the de novo production of a fibronectin-rich pro-cystic microenvironment. This newly formed niche promotes both cell-autonomous changes in cell shape and duct-level mechanical rearrangements that converge to drive cyst-fission, a novel process whereby single, large cysts undergo morphological splitting. This process gives rise to many, smaller polycystic progeny and can be halted by pharmacological inhibition of a specific pro-cystic integrin receptor.