Many biologically interesting phenomena occur on a time scale that is too long to be studied by atomistic simulations. These phenomena include the dynamics of large proteins and self-assembly of biological materials. Coarse-grained (CG) molecular modeling allows computer simulations to be run on length and time scales that are 2-3 orders of magnitude larger compared to atomistic simulations, providing a bridge between the atomistic and the mesoscopic scale. We developed a new CG model for proteins as an extension of the MARTINI force field. Here, we validate the model for its use in peptide-bilayer systems. In order to validate the model, we calculated the potential of mean force for each amino acid as a function of its distance from the center of a dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) lipid bilayer. We then compared amino acid association constants, the partitioning of a series of model pentapeptides, the partitioning and orientation of WALP23 in DOPC lipid bilayers and a series of KALP peptides in dimyristoylphosphatidylcholine and dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) bilayers. A comparison with results obtained from atomistic models shows good agreement in all of the tests performed. We also performed a systematic investigation of the partitioning of five series of polyalanine-leucine peptides (with different lengths and compositions) in DPPC bilayers. As expected, the fraction of peptides partitioned at the interface increased with decreasing peptide length and decreasing leucine content, demonstrating that the CG model is capable of discriminating partitioning behavior arising from subtle differences in the amino acid composition. Finally, we simulated the concentration-dependent formation of transmembrane pores by magainin, an antimicrobial peptide. In line with atomistic simulation studies, disordered toroidal pores are formed. In conclusion, the model is computationally efficient and effectively reproduces peptide-lipid interactions and the partitioning of amino acids and peptides in lipid bilayers.

The coarse-grained Martini force field is widely used in biomolecular simulations. Here we present the refined model, Martini 3 ( http://cgmartini.nl ), with an improved interaction balance, new bead types and expanded ability to include specific interactions representing, for example, hydrogen bonding and electronic polarizability. The updated model allows more accurate predictions of molecular packing and interactions in general, which is exemplified with a vast and diverse set of applications, ranging from oil/water partitioning and miscibility data to complex molecular systems, involving protein–protein and protein–lipid interactions and material science applications as ionic liquids and aedamers. Martini 3.0 is an updated and reparametrized force field for coarse-grained molecular dynamics simulations with new bead types and an expanded ability to model molecular packing and interactions.

Lipid peroxidation plays an important role in cell membrane damage. We investigated the effect of lipid peroxidation on the properties of 1-palmitoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (PLPC) lipid bilayers using molecular dynamics simulations. We focused on four main oxidation products of linoleic acid with either a hydroperoxide or an aldehyde group: 9-trans, cis-hydroperoxide linoleic acid, 13-trans, cis-hydroperoxide linoleic acid, 9-oxo-nonanoic acid, and 12-oxo-9-dodecenoic acid. These oxidized chains replaced the sn-2 linoleate chain. The properties of PLPC lipid bilayers were characterized as a function of the concentration of oxidized lipids, with concentrations from 2.8% to 50% for each oxidation product. The introduction of oxidized functional groups in the lipid tail leads to an important conformational change in the lipids: the oxidized tails bend toward the water phase and the oxygen atoms form hydrogen bonds with water and the polar lipid headgroup. This conformational change leads to an increase in the average area per lipid and, correspondingly, to a decrease of the bilayer thickness and the deuterium order parameters for the lipid tails, especially evident at high concentrations of oxidized lipid. Water defects are observed in the bilayers more frequently as the concentration of the oxidized lipids is increased. The changes in the structural properties of the bilayer and the water permeability are associated with the tendency of the oxidized lipid tails to bend toward the water interface. Our results suggest that one mechanism of cell membrane damage is the increase in membrane permeability due to the presence of oxidized lipids.

Polystyrene is abundant in marine debris. Like most synthetic polymers, it degrades very slowly, producing smaller and smaller particles easily ingested by wildlife. The presence of plastic microscopic particles in fish and marine wildlife is massive and well documented, but its impact on cellular activity is not understood. Biological activity generally requires interaction with biological membranes, but this is difficult to study at the molecular scale in vivo. Here we use coarse-grained molecular simulations to determine the effect of nanosized polystyrene (PS) particles on the properties of model biological membranes. We find that PS nanoparticles permeate easily into lipid membranes. Dissolved in the membrane core, PS chains alter membrane structure, significantly reduce molecular diffusion, and soften the membrane. Moreover, PS severely affects membrane lateral organization by stabilizing raft-like domains. Changes in membrane properties and lateral organization can severely affect the activity of membrane proteins and thereby cellular function.

We hereby introduce a new hybrid thermodynamic-structural approach to the coarse-graining of polymers. The new model is developed within the framework of the MARTINI force-field (Marrink et al., J. Phys. Chem. B, 2007, 111, 7812), which uses mainly thermodynamic properties as targets in the parameterization. We refine the MARTINI procedure by including one additional target property related to the structure of the polymer, namely the radius of gyration. The force-field optimization is mainly based on experimental data. We test our procedure on polystyrene, a standard benchmark for coarse-grained (CG) polymer force-fields. Our model preserves the backbone-ring structure of the molecule, with each monomer represented by four CG beads. Structural properties in the melt are well reproduced, and their scaling with chain length agrees with the available experimental data. The time conversion factor between the CG and the atomistic simulations is nearly constant over a wide temperature range, and the CG force-field shows reasonable transferability between 350 and 600 K. The model is computationally efficient and polymer melts can be simulated over length scales of tens of nanometres and time scales of tens of microseconds. Finally, we tested our model in dilute conditions. The collapse of the polymer chains in a bad solvent and the swelling in a good solvent could be reproduced.

Abstract The MArtini Database (MAD - www.mad.ibcp.fr ) is a web server designed for the sharing structures and topologies of molecules parameterized with the Martini coarse-grained (CG) force field. MAD can also convert atomistic structures into CG structures and prepare complex systems (including proteins, lipids etc.) for molecular dynamics (MD) simulations at the CG level. It is dedicated to the generation of input files for Martini 3, the most recent version of this popular CG force field. Specifically, the MAD server currently includes tools to submit or retrieve CG models of a wide range of molecules (lipids, carbohydrates, nanoparticles, etc.), transform atomistic protein structures into CG structures and topologies, with fine control on the process and assemble biomolecules into large systems and deliver all files necessary to start simulations in the GROMACS MD engine.

Abstract Multidrug ABC transporters translocate drugs across membranes by a mechanism for which the molecular features of drug release are so far unknown. Here, we resolved two ATP-Mg 2+ -bound outward-facing (OF) conformations of the Bacillus subtilis (homodimeric) BmrA, one by X-ray crystallography without drug, and another by single-particle cryo-EM with rhodamine 6G (R6G). Two R6G molecules bind to the drug-binding cavity at the level of the outer leaflet, between transmembrane (TM) helices 1-2 of one monomer and TM5’-6’ of the other. R6G induces a rearrangement of TM1-2, highlighting a flexibility that was confirmed by H/D exchange and molecular dynamics simulations. The latter also shows a fast post-release occlusion of the cavity driven by hydrophobicity. Altogether, these data support a new swing mechanism for drug transport.

Abstract Pulmonary surfactant is a complex mixture of lipids and proteins lining the interior of the alveoli, and constitutes the first barrier to both oxygen and pathogens as they progress toward blood circulation. Despite decades of study, the behavior of the pulmonary surfactant is poorly understood on the molecular scale, which hinders the development of effective surfactant replacement therapies, useful in the treatment of several lung-related diseases. In this work, we combined all-atom molecular dynamics simulations, Langmuir trough measurements, and AFM imaging to study synthetic four-component lipid monolayers designed to model protein-free pulmonary surfactant. We characterized the structural and dynamic properties of the monolayers with a special focus on lateral heterogeneity. Remarkably, simulations reproduce almost quantitatively the experimental data on pressure–area isotherms and the presence of lateral heterogeneities highlighted by AFM. Quite surprisingly, the pressure–area isotherms do not show a plateau region, despite the presence of liquid-condensed nanometer–sized domains at surface pressures larger than 20 mN/m. In the simulations, the domains were small and transient, but they did not coalesce to yield a separate phase. The liquid–condensed domains were only slightly enriched in DPPC and cholesterol, and their chemical composition remained very similar to the overall composition of the monolayer membrane. Instead, they differed from liquid-expanded regions in terms of membrane thickness (in agreement with AFM data), diffusion rates, acyl chain packing, and orientation. We hypothesize that such lateral heterogeneities are crucial for lung surfactant function, as they allow both efficient packing, to achieve low surface tension, and sufficient fluidity, critical for rapid adsorption to the air–liquid interface during the breathing cycle.

Abstract Lipid droplets (LDs) are cellular organelles regulating energy and lipid metabolism. Generated in the endoplasmic reticulum (ER) by phase separation of neutral lipids (e.g., triglycerides), nascent LDs resemble lens-shaped blisters, grow into spherical droplets, and eventually emerge from the ER membrane, generally towards the cytosol – a process known as budding. Images of both nascent and mature LDs are available, but the mechanism of biogenesis has never been observed experimentally. Here we identify the mechanism of the initial steps in LD biogenesis using computer simulations at the molecular level, emulating LD growth in ER-mimicking membranes. We find that LDs bud towards the cytosol only when sufficient asymmetry is generated between the two membrane leaflets: the budding transition is independent of membrane morphology, lipid composition, and LD size. Seipin, a protein essential for correct LD biogenesis, is per se not sufficient to promote budding, but it stabilizes LD-ER contact sites. Localization of triglyceride synthesis in the proximity of seipin is necessary to avoid nucleation of multiple LDs – a possible cause of aberrant phenotypes. In contrast, localization of phospholipid synthesis has no effect on the mechanism of budding. Our new methodology paves the way to simulations of organelle and cell biogenesis.