Ammar Al-Chalabi, Jan Veldink and colleagues perform a genome-wide association study for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in 15,156 cases and 26,242 controls. They identify three new genome-wide-significant variants and establish ALS as a complex trait with a polygenic architecture, but with a distinct and important role for low-frequency variants. To elucidate the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and find associated loci, we assembled a custom imputation reference panel from whole-genome-sequenced patients with ALS and matched controls (n = 1,861). Through imputation and mixed-model association analysis in 12,577 cases and 23,475 controls, combined with 2,579 cases and 2,767 controls in an independent replication cohort, we fine-mapped a new risk locus on chromosome 21 and identified C21orf2 as a gene associated with ALS risk. In addition, we identified MOBP and SCFD1 as new associated risk loci. We established evidence of ALS being a complex genetic trait with a polygenic architecture. Furthermore, we estimated the SNP-based heritability at 8.5%, with a distinct and important role for low-frequency variants (frequency 1–10%). This study motivates the interrogation of larger samples with full genome coverage to identify rare causal variants that underpin ALS risk.

Heritability is a fundamental parameter in genetics. Traditional estimates based on family or twin studies can be biased due to shared environmental or non-additive genetic variance. Alternatively, those based on genotyped or imputed variants typically underestimate narrow-sense heritability contributed by rare or otherwise poorly-tagged causal variants. Identical-by-descent (IBD) segments of the genome share all variants between pairs of chromosomes except new mutations that have arisen since the last common ancestor. Therefore, relating phenotypic similarity to degree of IBD sharing among classically unrelated individuals is an appealing approach to estimating the near full additive genetic variance while avoiding biases that can occur when modeling close relatives. We applied an IBD-based approach (GREML-IBD) to estimate heritability in unrelated individuals using phenotypic simulation with thousands of whole genome sequences across a range of stratification, polygenicity levels, and the minor allele frequencies of causal variants (CVs). IBD-based heritability estimates were unbiased when using unrelated individuals, even for traits with extremely rare CVs, but stratification led to strong biases in IBD-based heritability estimates with poor precision. We used data on two traits in ~120,000 people from the UK Biobank to demonstrate that, depending on the trait and possible confounding environmental effects, GREML-IBD can be applied successfully to very large genetic datasets to infer the contribution of very rare variants lost using other methods. However, we observed apparent biases in this real data that were not predicted from our simulation, suggesting that more work may be required to understand factors that influence IBD-based estimates.

We describe a reference panel of 64,976 human haplotypes at 39,235,157 SNPs constructed using whole genome sequence data from 20 studies of predominantly European ancestry. Using this resource leads to accurate genotype imputation at minor allele frequencies as low as 0.1%, a large increase in the number of SNPs tested in association studies and can help to discover and refine causal loci. We describe remote server resources that allow researchers to carry out imputation and phasing consistently and efficiently.

The most recent genome-wide association study in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) demonstrates a disproportionate contribution from low-frequency variants to genetic susceptibility of disease. We have therefore begun Project MinE, an international collaboration that seeks to analyse whole-genome sequence data of at least 15,000 ALS patients and 7,500 controls. Here, we report on the design of Project MinE and pilot analyses of newly whole-genome sequenced 1,264 ALS patients and 611 controls drawn from the Netherlands. As has become characteristic of sequencing studies, we find an abundance of rare genetic variation (minor allele frequency < 0.1%), the vast majority of which is absent in public data sets. Principal component analysis reveals local geographical clustering of these variants within The Netherlands. We use the whole-genome sequence data to explore the implications of poor geographical matching of cases and controls in a sequence-based disease study and to investigate how ancestry-matched, externally sequenced controls can induce false positive associations. Also, we have publicly released genome-wide minor allele counts in cases and controls, as well as results from genic burden tests.