Summary

 We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n = 35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced analytical framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate of 0.1 or less. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained to have severe neurodevelopmental delay, whereas 53 show higher frequencies in individuals ascertained to have ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In cells from the human cortex, expression of risk genes is enriched in excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory-inhibitory imbalance underlying ASD.

Summary

Background

 Cannabis use is associated with increased risk of later psychotic disorder but whether it affects incidence of the disorder remains unclear. We aimed to identify patterns of cannabis use with the strongest effect on odds of psychotic disorder across Europe and explore whether differences in such patterns contribute to variations in the incidence rates of psychotic disorder. 

Methods

 We included patients aged 18–64 years who presented to psychiatric services in 11 sites across Europe and Brazil with first-episode psychosis and recruited controls representative of the local populations. We applied adjusted logistic regression models to the data to estimate which patterns of cannabis use carried the highest odds for psychotic disorder. Using Europe-wide and national data on the expected concentration of Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) in the different types of cannabis available across the sites, we divided the types of cannabis used by participants into two categories: low potency (THC <10%) and high potency (THC ≥10%). Assuming causality, we calculated the population attributable fractions (PAFs) for the patterns of cannabis use associated with the highest odds of psychosis and the correlation between such patterns and the incidence rates for psychotic disorder across the study sites. 

Findings

 Between May 1, 2010, and April 1, 2015, we obtained data from 901 patients with first-episode psychosis across 11 sites and 1237 population controls from those same sites. Daily cannabis use was associated with increased odds of psychotic disorder compared with never users (adjusted odds ratio [OR] 3·2, 95% CI 2·2–4·1), increasing to nearly five-times increased odds for daily use of high-potency types of cannabis (4·8, 2·5–6·3). The PAFs calculated indicated that if high-potency cannabis were no longer available, 12·2% (95% CI 3·0–16·1) of cases of first-episode psychosis could be prevented across the 11 sites, rising to 30·3% (15·2–40·0) in London and 50·3% (27·4–66·0) in Amsterdam. The adjusted incident rates for psychotic disorder were positively correlated with the prevalence in controls across the 11 sites of use of high-potency cannabis (r = 0·7; p=0·0286) and daily use (r = 0·8; p=0·0109). 

Interpretation

 Differences in frequency of daily cannabis use and in use of high-potency cannabis contributed to the striking variation in the incidence of psychotic disorder across the 11 studied sites. Given the increasing availability of high-potency cannabis, this has important implications for public health. 

Funding source

 Medical Research Council, the European Community's Seventh Framework Program grant, São Paulo Research Foundation, National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre (BRC) at South London and Maudsley NHS Foundation Trust and King's College London and the NIHR BRC at University College London, Wellcome Trust.

Introduction: White noise speech illusions index liability for psychotic disorder in case-control comparisons. In the current study, we examined i) the rate of white noise speech illusions in siblings of patients with psychotic disorder, and ii) to what degree this rate would be contingent on exposure to known environmental risk factors (childhood adversity and recent life events) and level of known endophenotypic dimensions of psychotic disorder (psychotic experiences assessed with the CAPE scale and cognitive ability). Methods: The White Noise task was used as an experimental paradigm to elicit and measure speech illusions in 1014 patients with psychotic disorders, 1157 siblings and 1507 healthy participants. We examined associations between speech illusions and increasing familial risk (control -> sibling -> patient), modelled both as a linear and a categorical effect, and associations between speech illusions and level of childhood adversities and life events as well as with CAPE scores and cognitive ability scores. Results: While a positive association was found between white noise speech illusions across hypothesized increasing levels of familial risk (controls -> siblings -> patients): OR linear 1.11, 95% CI 1.02-1.21, p =0.019), there was no evidence for a categorical association with sibling status (OR 0.93, 95% CI 0.79-1.09, p =0.360). The association between speech illusions and linear familial risk was greater if scores on the CAPE positive scale were higher (p interaction =0.003; ORlow CAPE positive scale 0.96, 95% CI 0.85-1.07; ORhigh CAPE positive scale 1.26, 95% CI 1.09-1.46) , cognitive ability was lower (p interaction <0.001; ORhigh cognitive ability= 0.94, 95% CI 0.84-1.05; ORlow cognitive ability= 1.43, 95% CI 1.23-1.68) and exposure to childhood adversity was higher (p interaction <0.001; ORlow adversity 0.92, 95% CI 0.82-1.04; ORhigh adversity 1.31, 95% CI 1.13-1.52). A similar, although less marked, pattern was seen for categorical patient-control and sibling-control comparisons. Exposure to recent life events did not modify the association between white noise and familial risk (p interaction=0.232). Conclusion: The association between white noise speech illusions and familial risk is contingent on additional evidence of endophenotypic expression and of exposure childhood adversity. Therefore, speech illusions may represent a trait-dependent risk marker.

Abstract Schizophrenia is a highly polygenic disorder with important contributions coming from both common and rare risk alleles, the latter including CNVs and rare coding variants (RCVs), sometimes occurring as de novo variants (DNVs). We performed DNV analysis in whole exome-sequencing data obtained from a new sample of 613 schizophrenia trios, and combined this with published data for a total of 3,444 trios. Loss-of-function (LoF) DNVs were significantly enriched among 3,488 LoF intolerant genes in our new trio data (rate ratio (RR) (95% CI) = 2.23 (1.31, 3.79); p = 2.2 × 10 −3 ), supporting previous findings. In the full dataset, genes associated with neurodevelopmental disorders (NDD; n=160) were significantly enriched for LoF DNVs (RR (95% CI) = 3.32 (2.0, 5.21); p = 7.4 × 10 −6 ). Within this set of NDD genes, SLC6A1 , encoding a gamma-aminobutyric acid transporter, was associated with missense-damaging DNVs ( p = 5.2 × 10 −5 ). Using data from a subset of 1,122 trios for which we had genome-wide common variant data, schizophrenia polygenic risk was significantly over-transmitted to probands ( p = 2.6 × 10 −60 ), as was bipolar disorder common variant polygenic risk ( p = 5.7 × 10 −17 ). We defined carriers of candidate schizophrenia-related DNVs as those with LoF or deletion DNVs in LoF intolerant or NDD genes. These individuals had significantly less over-transmission of common risk alleles than non-carriers ( p = 3.5 × 10 −4 ), providing robust support for the hypothesis that this set of DNVs is enriched for those related to schizophrenia.

We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n=35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced Bayesian framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate ≤ 0.1. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained for severe neurodevelopmental delay, while 53 show higher frequencies in individuals ascertained for ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most of the risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In human cortex single-cell gene expression data, expression of risk genes is enriched in both excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory/inhibitory imbalance underlying ASD.

Introduction Evidence from observational and genetic studies suggests a bidirectional relationship between loneliness and psychosis. To our knowledge, no previous study has assessed the association between loneliness in childhood and first-episode psychosis (FEP). Objectives We aimed to assess the association between loneliness in childhood and the odds of FEP and clinical variables of interest (i.e., diagnosis and clinical and functional severity) in FEP and to explore gender differences in this association. Methods This was an observational, case-control study, based on the AGES-CM cohort, a longitudinal prospective study including patients with FEP ages 7-40, their first-degree relatives, and an age- and sex-matched sample of controls in seven university hospitals in the region of Madrid. We assessed loneliness in childhood with the question “Have you ever felt lonely for more than 6 months before the age of 12” and objetive social isolation with the peer relationships item from the childhood subscale of the Premorbid Adjustment Scale. We conducted logistic and linear regression analyses to assess the association between childhood loneliness and i) the odds of presenting a FEP and ii) clinical variables of interest (diagnosis and scores on positive, negative, general, depressive, and manic symptoms and functioning), while adjusting for demographic variables. Results The study sample comprised 285 patients with FEP (32.6% female, age 24.50 ± 6.2 years) and 546 controls (48.7% female, age 25.93 ± 5.5 years). Loneliness in childhood was associated with increased odds of FEP (adjusted odds ratio; aOR: 2.17, 95% CI [1.40-3.51], p=.002). This association remained significant after controlling for objective social isolation in childhood (aOR:2.70, IC 95% [1.58-4.62], p<.001). The effect of the association was stronger in females (aOR:4.74, 95% CI [2.23-10.05], p<.001) than in males (aOR:1.17, IC 95% [0.63-2.19], p=.623). In females with FEP, loneliness in childhood was significantly associated with increased odds of receiving a diagnosis of other psychosis (aOR:0.155, 95% CI [0.048-0.506], p=.002) relative to an SSD diagnosis. In the FEP sample, loneliness in childhood was associated with greater severity of positive and affective symptoms and worse functioning. Conclusions Loneliness in childhood is associated with increased odds of FEP and clinical variables of interest. This suggests the potential role of this phenotype as an early risk marker for psychosis that could help guide targeted interventions. Disclosure of Interest C. Díaz-Caneja Grant / Research support from: Instituto de Salud Carlos III (PI17/00481, PI20/00721, JR19/00024), European Union, Consultant of: Angelini, L. Donaire: None Declared, V. Cavone: None Declared, Á. Andreu-Bernabeu: None Declared, J. González-Peñas: None Declared, M. Díaz-Marsá: None Declared, R. Rodríguez-Jiménez: None Declared, Á. Ibáñez: None Declared, E. Baca-García: None Declared, J. C. Leza: None Declared, M. F. Bravo-Ortiz: None Declared, J. L. Ayuso-Mateos: None Declared, C. Arango Grant / Research support from: Madrid Regional Government (R&D activities in Biomedicine S2022/BMD-7216 AGES 3-CM), Instituto de Salud Carlos III, European Union, Consultant of: Acadia, Angelini, Biogen, Boehringer, Gedeon Richter, Janssen Cilag, Lundbeck, Medscape, Menarini, Minerva, Otsuka, Pfizer, Roche, Sage, Servier, Shire, Schering Plough, Sumitomo Dainippon Pharma, Sunovion and Takeda

Summary Human brain structure changes throughout our lives. Altered brain growth or rates of decline are implicated in a vast range of psychiatric, developmental, and neurodegenerative diseases. Here, we identified common genetic variants that affect rates of brain growth or atrophy, in the first genome-wide association meta-analysis of changes in brain morphology across the lifespan. Longitudinal MRI data from 15,640 individuals were used to compute rates of change for 15 brain structures. The most robustly identified genes GPR139, DACH1 and APOE are associated with metabolic processes. We demonstrate global genetic overlap with depression, schizophrenia, cognitive functioning, insomnia, height, body mass index and smoking. Gene-set findings implicate both early brain development and neurodegenerative processes in the rates of brain changes. Identifying variants involved in structural brain changes may help to determine biological pathways underlying optimal and dysfunctional brain development and ageing.

Morphometric similarity is a recently developed neuroimaging phenotype of inter-regional connectivity by quantifying the similarity of a region to other regions based on multiple MRI parameters. Altered average morphometric similarity has been reported in psychotic disorders at the group level, with considerable heterogeneity across individuals. We used normative modeling to address cross-sectional and longitudinal inter-individual heterogeneity of morphometric similarity in health and schizophrenia.

ABSTRACT De novo mutations (DNMs), including germinal and postzygotic mutations (PZMs), are a strong source of causality for Autism Spectrum Disorder (ASD). However, the biological processes involved behind them remain unexplored. Our aim was to detect DNMs (germinal and PZMs) in a Spanish ASD cohort (360 trios) and to explore their role across different biological hierarchies (gene, biological pathway, cell and brain areas) using bioinformatic approaches. For the majority of the analysis, a combined cohort (N=2171 trios) with ASC (Autism Sequencing Consortium) previously published data was created. New plausible candidate genes for ASD such as FMR1 and NFIA were found. In addition, genes harboring PZMs were significantly enriched for miR-137 targets in comparison with germinal DNMs that were enriched in GO terms related to synaptic transmission. The expression pattern of genes with PZMs was restricted to early mid-fetal cortex. In contrast, the analysis of genes with germinal DNMs revealed a spatio-temporal window from early to mid-fetal development stages, with expression in the amygdala, cerebellum, cortex and striatum. These results provide evidence of the pathogenic role of PZMs and suggest the existence of distinct mechanisms between PZMs and germinal DNMs that are influencing ASD risk.