Autism spectrum disorder (ASD) risk is influenced by common polygenic and de novo variation. We aimed to clarify the influence of polygenic risk for ASD and to identify subgroups of ASD cases, including those with strongly acting de novo variants, in which polygenic risk is relevant. Using a novel approach called the polygenic transmission disequilibrium test and data from 6,454 families with a child with ASD, we show that polygenic risk for ASD, schizophrenia, and greater educational attainment is over-transmitted to children with ASD. These findings hold independent of proband IQ. We find that polygenic variation contributes additively to risk in ASD cases who carry a strongly acting de novo variant. Lastly, we show that elements of polygenic risk are independent and differ in their relationship with phenotype. These results confirm that the genetic influences on ASD are additive and suggest that they create risk through at least partially distinct etiologic pathways.

Abstract Our understanding of the genetic architecture of the human cerebral cortex is limited both in terms of the diversity of brain structural phenotypes and the anatomical granularity of their associations with genetic variants. Here, we conducted genome-wide association meta-analysis of 13 structural and diffusion magnetic resonance imaging derived cortical phenotypes, measured globally and at 180 bilaterally averaged regions in 36,843 individuals from the UK Biobank and the ABCD cohorts. These phenotypes include cortical thickness, surface area, grey matter volume, and measures of folding, neurite density, and water diffusion. We identified 4,349 experiment-wide significant loci associated with global and regional phenotypes. Multiple lines of analyses identified four genetic latent structures and causal relationships between surface area and some measures of cortical folding. These latent structures partly relate to different underlying gene expression trajectories during development and are enriched for different cell types. We also identified differential enrichment for neurodevelopmental and constrained genes and demonstrate that common genetic variants associated with surface area and volume specifically are associated with cephalic disorders. Finally, we identified complex inter-phenotype and inter-regional genetic relationships among the 13 phenotypes which reflect developmental differences among them. These analyses help refine the role of common genetic variants in human cortical development and organisation. One sentence summary GWAS of 2,347 neuroimaging phenotypes shed light on the global and regional genetic organisation of the cortex, underlying cellular and developmental processes, and links to neurodevelopmental and cephalic disorders.

We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n=35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced Bayesian framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate ≤ 0.1. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained for severe neurodevelopmental delay, while 53 show higher frequencies in individuals ascertained for ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most of the risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In human cortex single-cell gene expression data, expression of risk genes is enriched in both excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory/inhibitory imbalance underlying ASD.

Background. There are well-established epidemiologic associations between advanced paternal age and increased offspring risk for several psychiatric and developmental disorders. These associations are commonly attributed to age-related de novo mutations. However, the actual magnitude of risk conferred by age-related de novo mutations in the male germline is unknown. Quantifying this risk would clarify the clinical and public health significance of delayed paternity. Methods. Using results from large, parent-child trio whole-exome-sequencing studies, we estimated the relationship between paternal-age-related de novo single nucleotide variants (dnSNVs) and offspring risk for five disorders: autism spectrum disorders (ASD), congenital heart disease (CHD), neurodevelopmental disorders with epilepsy (EPI), intellectual disability (ID), and schizophrenia (SCZ). Using Danish national registry data, we then investigated the degree to which the epidemiologic association between each disorder and advanced paternal age was consistent with the estimated role of de novo mutations. Results. Incidence rate ratios comparing dnSNV-based risk to offspring of 45 versus 25-year-old fathers ranged from 1.05 (95% confidence interval 1.01-1.13) for SCZ to 1.29 (95% CI 1.13-1.68) for ID. Epidemiologic estimates of paternal age risk for CHD, ID and EPI were consistent with the dnSNV effect. However, epidemiologic effects for ASDs and SCZ significantly exceeded the risk that could be explained by dnSNVs alone (p<2e-4 for both comparisons). Conclusion. Increasing dnSNVs due to advanced paternal age confer a small amount of offspring risk for psychiatric and developmental disorders. For ASD and SCZ, epidemiologic associations with delayed paternity largely reflect factors that cannot be assumed to increase with age.

Autism spectrum disorder (ASD) risk is influenced by both common polygenic and de novo variation. The purpose of this analysis was to clarify the influence of common polygenic risk for ASDs and to identify subgroups of cases, including those with strong acting de novo variants, in which different types of polygenic risk are relevant. To do so, we extend the transmission disequilibrium approach to encompass polygenic risk scores, and introduce with polygenic transmission disequilibrium test. Using data from more than 6,400 children with ASDs and 15,000 of their family members, we show that polygenic risk for ASDs, schizophrenia, and educational attainment is over transmitted to children with ASDs in two independent samples, but not to their unaffected siblings. These findings hold independent of proband IQ. We find that common polygenic variation contributes additively to ASD risk in cases that carry a very strong acting de novo variant. Lastly, we find evidence that elements of polygenic risk are independent and differ in their relationship with proband phenotype. These results confirm that ASDs' genetic influences are highly additive and suggest that they create risk through at least partially distinct etiologic pathways.

Autism spectrum disorder (ASD) and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) are substantially heritable, but individuals with psychiatric diagnoses often do not have blood drawn as part of routine medical procedure, making it difficult to collect large cohorts for genetic study. To overcome this challenge, we drew upon two Danish national resources: the Danish Neonatal Screening Biobank (DNSB) and the Danish national psychiatric registry. We have previously validated the use of archived bloodspots from the DNSB for genotyping and sequencing, and we recently performed common variant analysis on dried bloodspot material in both ASD and ADHD. Here, we present exome sequences from over 13,000 DNSB samples, finding that ASD and ADHD show a strikingly similar burden of rare protein-truncating variants, both significantly higher than controls. Additionally, the distributions of genes hit by these variants are not distinguishable between the two disorders, suggesting that many risk genes may be shared between them. These results motivate a combined analysis across ASD and ADHD, which--in conjunction with incorporation of the gnomAD reference database as additional population controls--leads to the identification of genes conferring general risk for childhood psychiatric disorders, including the novel gene MAP1A.