Summary: ROCR is a package for evaluating and visualizing the performance of scoring classifiers in the statistical language R. It features over 25 performance measures that can be freely combined to create two-dimensional performance curves. Standard methods for investigating trade-offs between specific performance measures are available within a uniform framework, including receiver operating characteristic (ROC) graphs, precision/recall plots, lift charts and cost curves. ROCR integrates tightly with R's powerful graphics capabilities, thus allowing for highly adjustable plots. Being equipped with only three commands and reasonable default values for optional parameters, ROCR combines flexibility with ease of usage.

A better understanding of the features that define the interaction between cancer cells and immune cells is important for the development of new cancer therapies1. However, focus is often given to interactions that occur within the primary tumour and its microenvironment, whereas the role of immune cells during cancer dissemination in patients remains largely uncharacterized2,3. Circulating tumour cells (CTCs) are precursors of metastasis in several types of cancer4–6, and are occasionally found within the bloodstream in association with non-malignant cells such as white blood cells (WBCs)7,8. The identity and function of these CTC-associated WBCs, as well as the molecular features that define the interaction between WBCs and CTCs, are unknown. Here we isolate and characterize individual CTC-associated WBCs, as well as corresponding cancer cells within each CTC–WBC cluster, from patients with breast cancer and from mouse models. We use single-cell RNA sequencing to show that in the majority of these cases, CTCs were associated with neutrophils. When comparing the transcriptome profiles of CTCs associated with neutrophils against those of CTCs alone, we detect a number of differentially expressed genes that outline cell cycle progression, leading to more efficient metastasis formation. Further, we identify cell–cell junction and cytokine–receptor pairs that define CTC–neutrophil clusters, representing key vulnerabilities of the metastatic process. Thus, the association between neutrophils and CTCs drives cell cycle progression within the bloodstream and expands the metastatic potential of CTCs, providing a rationale for targeting this interaction in treatment of breast cancer. The authors show that circulating tumour cells can be found in association with neutrophils, an interaction which supports their proliferation and their ability to seed metastasis.

We show that the times separating the birth of benign, invasive, and metastatic tumor cells can be determined by analysis of the mutations they have in common. When combined with prior clinical observations, these analyses suggest the following general conclusions about colorectal tumorigenesis: ( i ) It takes ≈17 years for a large benign tumor to evolve into an advanced cancer but <2 years for cells within that cancer to acquire the ability to metastasize; ( ii ) it requires few, if any, selective events to transform a highly invasive cancer cell into one with the capacity to metastasize; ( iii ) the process of cell culture ex vivo does not introduce new clonal mutations into colorectal tumor cell populations; and ( iv ) the rates at which point mutations develop in advanced cancers are similar to those of normal cells. These results have important implications for understanding human tumor pathogenesis, particularly those associated with metastasis.

Gut bacteria can affect key aspects of host fitness, such as development, fecundity, and lifespan, while the host, in turn, shapes the gut microbiome. However, it is unclear to what extent individual species versus community interactions within the microbiome are linked to host fitness. Here, we combinatorially dissect the natural microbiome of Drosophila melanogaster and reveal that interactions between bacteria shape host fitness through life history tradeoffs. Empirically, we made germ-free flies colonized with each possible combination of the five core species of fly gut bacteria. We measured the resulting bacterial community abundances and fly fitness traits, including development, reproduction, and lifespan. The fly gut promoted bacterial diversity, which, in turn, accelerated development, reproduction, and aging: Flies that reproduced more died sooner. From these measurements, we calculated the impact of bacterial interactions on fly fitness by adapting the mathematics of genetic epistasis to the microbiome. Development and fecundity converged with higher diversity, suggesting minimal dependence on interactions. However, host lifespan and microbiome abundances were highly dependent on interactions between bacterial species. Higher-order interactions (involving three, four, and five species) occurred in 13-44% of possible cases depending on the trait, with the same interactions affecting multiple traits, a reflection of the life history tradeoff. Overall, we found these interactions were frequently context-dependent and often had the same magnitude as individual species themselves, indicating that the interactions can be as important as the individual species in gut microbiomes.

Cancer results from genetic alterations that disturb the normal cooperative behavior of cells. Recent high-throughput genomic studies of cancer cells have shown that the mutational landscape of cancer is complex and that individual cancers may evolve through mutations in as many as 20 different cancer-associated genes. We use data published by Sjöblom et al. (2006) to develop a new mathematical model for the somatic evolution of colorectal cancers. We employ the Wright-Fisher process for exploring the basic parameters of this evolutionary process and derive an analytical approximation for the expected waiting time to the cancer phenotype. Our results highlight the relative importance of selection over both the size of the cell population at risk and the mutation rate. The model predicts that the observed genetic diversity of cancer genomes can arise under a normal mutation rate if the average selective advantage per mutation is on the order of 1%. Increased mutation rates due to genetic instability would allow even smaller selective advantages during tumorigenesis. The complexity of cancer progression can be understood as the result of multiple sequential mutations, each of which has a relatively small but positive effect on net cell growth.

Personalized, precision, P4, or stratified medicine is understood as a medical approach in which patients are stratified based on their disease subtype, risk, prognosis, or treatment response using specialized diagnostic tests. The key idea is to base medical decisions on individual patient characteristics, including molecular and behavioral biomarkers, rather than on population averages. Personalized medicine is deeply connected to and dependent on data science, specifically machine learning (often named Artificial Intelligence in the mainstream media). While during recent years there has been a lot of enthusiasm about the potential of 'big data' and machine learning-based solutions, there exist only few examples that impact current clinical practice. The lack of impact on clinical practice can largely be attributed to insufficient performance of predictive models, difficulties to interpret complex model predictions, and lack of validation via prospective clinical trials that demonstrate a clear benefit compared to the standard of care. In this paper, we review the potential of state-of-the-art data science approaches for personalized medicine, discuss open challenges, and highlight directions that may help to overcome them in the future.

Understanding the mutational heterogeneity within tumors is a keystone for the development of efficient cancer therapies. Here, we present SCITE, a stochastic search algorithm to identify the evolutionary history of a tumor from noisy and incomplete mutation profiles of single cells. SCITE comprises a flexible Markov chain Monte Carlo sampling scheme that allows the user to compute the maximum-likelihood mutation history, to sample from the posterior probability distribution, and to estimate the error rates of the underlying sequencing experiments. Evaluation on real cancer data and on simulation studies shows the scalability of SCITE to present-day single-cell sequencing data and improved reconstruction accuracy compared to existing approaches.

With next-generation sequencing technologies, experiments that were considered prohibitive only a few years ago are now possible. However, while these technologies have the ability to produce enormous volumes of data, the sequence reads are prone to error. This poses fundamental hurdles when genetic diversity is investigated. We developed ShoRAH, a computational method for quantifying genetic diversity in a mixed sample and for identifying the individual clones in the population, while accounting for sequencing errors. The software was run on simulated data and on real data obtained in wet lab experiments to assess its reliability. ShoRAH is implemented in C++, Python, and Perl and has been tested under Linux and Mac OS X. Source code is available under the GNU General Public License at http://www.cbg.ethz.ch/software/shorah .

Eubacterium hallii is considered an important microbe in regard to intestinal metabolic balance due to its ability to utilize glucose and the fermentation intermediates acetate and lactate, to form butyrate and hydrogen. Recently, we observed that E. hallii is capable of metabolizing glycerol to 3-hydroxypropionaldehyde (3-HPA, reuterin) with reported antimicrobial properties. The key enzyme for glycerol to 3-HPA conversion is the cobalamin-dependent glycerol/diol dehydratase PduCDE which also utilizes 1,2-propanediol (1,2-PD) to form propionate. Therefore our primary goal was to investigate glycerol to 3-HPA metabolism and 1,2-PD utilization by E. hallii along with its ability to produce cobalamin. We also investigated the relative abundance of E. hallii in stool of adults using 16S rRNA and pduCDE based gene screening to determine the contribution of E. hallii to intestinal propionate formation. We found that E. hallii utilizes glycerol to produce up to 9 mM 3-HPA but did not further metabolize 3-HPA to 1,3-propanediol. Utilization of 1,2-PD in the presence and absence of glucose led to the formation of propanal, propanol and propionate. E. hallii formed cobalamin and was detected in stool of 74% of adults using 16S rRNA gene as marker gene (n = 325). Relative abundance of the E. hallii 16S rRNA gene ranged from 0 to 0.59% with a mean relative abundance of 0.044%. E. hallii PduCDE was detected in 63 to 81% of the metagenomes depending on which subunit was investigated beside other taxons such as Ruminococcus obeum, R. gnavus, Flavonifractor plautii, Intestinimonas butyriciproducens, and Veillonella spp. In conclusion, we identified E. hallii as a common gut microbe with the ability to convert glycerol to 3-HPA, a step that requires the production of cobalamin, and to utilize 1,2-PD to form propionate. Our results along with its ability to use a broad range of substrates point at E. hallii as a key species within the intestinal trophic chain with the potential to highly impact the metabolic balance as well as the gut microbiota/host homeostasis by the formation of different short chain fatty acids.

Abstract Clonal diversity is a consequence of cancer cell evolution driven by Darwinian selection. Precise characterization of clonal architecture is essential to understand the evolutionary history of tumor development and its association with treatment resistance. Here, using a single-cell DNA sequencing, we report the clonal architecture and mutational histories of 123 acute myeloid leukemia (AML) patients. The single-cell data reveals cell-level mutation co-occurrence and enables reconstruction of mutational histories characterized by linear and branching patterns of clonal evolution, with the latter including convergent evolution. Through xenotransplantion, we show leukemia initiating capabilities of individual subclones evolving in parallel. Also, by simultaneous single-cell DNA and cell surface protein analysis, we illustrate both genetic and phenotypic evolution in AML. Lastly, single-cell analysis of longitudinal samples reveals underlying evolutionary process of therapeutic resistance. Together, these data unravel clonal diversity and evolution patterns of AML, and highlight their clinical relevance in the era of precision medicine.